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O que a J&J ainda pode nos ensinar
O valor de uma vacina não está apenas em seu desempenho máximo.
Por Katherine J. Wu
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A vacina Johnson & Johnson, talvez mais do que qualquer outra vacina COVID, sabe o que é ser intimidado pelo público americano. Desde a primavera, o shot foi torrado, e torrado, e torrado novamente - primeiro por sua chegada tardia e seu desempenho imperfeito nos testes, depois por um efeito colateral raro, mas preocupante, que interrompeu temporariamente sua distribuição em abril . Tweets , memes e listas o arrastaram. SNL espetou-o . As farmácias CVS pararam de oferecer . Então, em outubro, as autoridades federais incitaram todos na Equipe J&J a ter outra chance - qualquer chance (mas também,talvez tente Moderna desta vez? ) - entregando a proteção completa da vacina, sua vantagem mais clara sobre seus concorrentes de mRNA, praticamente discutível. A dose mais fraca, a injeção de “ segunda classe ”, a vacina nacional - um non grata, parecia quase morta.
Essa agitação incessante tem sido fácil demais - e talvez míope. De acordo com alguns especialistas, os odiadores estão negligenciando uma característica que poderia resgatar a reputação da J&J e possivelmente até mesmo mantê-la na contenda científica. “Acho que essa vacina tem um lado positivo que muitas pessoas não veem”, disse-me David Martinez, imunologista da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill que está estudando as respostas imunológicas às injeções de COVID-19. É uma característica chamada durabilidade - a capacidade de persistência da proteção de uma vacina, apesar da devastação do tempo. Vários pesquisadores, incluindo representantes da empresa que projetou a vacina J&J , dizem que estão vendo os primeiros indícios dissocom o tiro. “É inequívoco”, disse-me Mathai Mammen, chefe global de pesquisa e desenvolvimento da Janssen, a empresa farmacêutica de fabricação de vacinas de propriedade da Johnson & Johnson. No rastreamento da eficácia da vacina, “não há mudança, mês após mês”. A magnitude inicial de proteção contra doenças pode não corresponder à de Moderna ou Pfizer . Mas depois de construídas, as defesas da J&J parecem se manter de uma forma que suas contrapartes movidas a mRNA não podem , como uma lâmpada de baixa voltagem que continua acesa, muito depois de todas as outras luzes na sala piscarem e morrerem.
Nem todo mundo está pronto para elogiar o poder de permanência de J&J ; afinal, ainda estamos muito no início de nossa relação com essas vacinas e nossa compreensão de suas características continuará evoluindo. Mas mesmo o potencial de tenacidade, em uma vacina, tem um apelo real. Um tiro durável requer pouca manutenção, exigindo apenas raros checkups ou reforços; pode ser entregue uma, duas ou três vezes e, na melhor das hipóteses, nunca mais. À medida que a pandemia entra em seu terceiro ano, a durabilidade sustenta algumas das maiores questões em aberto na imunologia COVID - a perspectiva de longo prazo para nossas vacinas atuais, o número de que precisaremos no final das contas e a possibilidade de desenvolver uma vacina ainda mais resistente. A falta de durabilidade pode significar que receberemos dodes da vacina COVID frequentemente, talvez até anualmente. Ou, se pudermos descobrir uma maneira inteligente de aplicar injeções agora, talvez não tenhamos que administrá-las novamente. O valor de uma vacina não está apenas em seu desempenho máximo; também é essencial saber quando e com que rapidez a proteção pode começar a diminuir.
Mas a busca por durabilidade sempre foi espinhosa. Vários especialistas com quem conversei a descreveram como um dos conceitos mais elusivos em vacinologia, uma baleia branca imunológica que os pesquisadores freqüentemente perseguem, mas quase nunca pegam. “Não temos uma resposta certa ” para o que faz a proteção de uma vacina durar, Padmini Pillai, imunologista do MIT, me disse. “Sempre depende .” Enquanto o vírus continuar gerando novas variantes, e nós, como anfitriões, continuamos a nos jogar em seu caminho, uma proteção duradoura pode não estar realmente nas cartas. Uma vacina que nos proteja obstinadamente, porém, pode nos proteger contra os ataques constantes do patógeno. Em um mundo sem garantias, precisamos de uma vacina que não apenas revide, mas revide com segurança, repetidamente.
Estabelecer durabilidade começa com as primeiras impressões. Para oferecer proteção verdadeiramente duradoura, uma vacina precisa persuadir o corpo a estudar sua oferta e, em seguida, armazenar essa informação de maneira estável. “O resultado final é que você precisa convencer o sistema imunológico de que isso é assustador”, disse-me Mark Slifka, imunologista e especialista em vacinas da Oregon Health & Science University. Quando o processo funciona bem, ele pode funcionar muito bem. Cada vez que um micróbio volta para nos perturbar, as defesas que montamos contra ele se tornam mais fortes, rápidas e precisas ; a resposta torna-se um reflexo, construído nas memórias das células imunológicas que antes frustraram a mesma ameaça.
Os principais atores da memória imunológica se enquadram em dois campos principais, encabeçados por células B e células T. As células B são fabricantes de armas, encarregadas de produzir anticorpos destruidores de micróbios; As células T são assassinos de combate único que se concentram nas células infectadas e as forçam a se autodestruir. Tanto Bs como Ts aparecerão para lutar contra a maioria das infecções importantes, clonando-se em exércitos complementares. À medida que o perigo passa, seus números se contraem, deixando para trás apenas um chamado contingente de memória - Bs e Ts adormecidos que guardam a capacidade de proteção, como agentes adormecidos esperando para ouvir uma frase-gatilho. E encontrar níveis relativamente fortes dessas células e das moléculas que elas fazem é um proxy decentepara julgar a longevidade da imunidade. Altos níveis de anticorpos e células B que reconhecem os vírus responsáveis pela varíola e sarampo , por exemplo, foram encontrados em pessoas décadas depois de terem recebido essas duas vacinas muito potentes.
Ao investir recursos, porém, nosso sistema imunológico deve ser mesquinho. Nem toda ameaça potencial que eles encontram fica travada na memória defensiva do corpo. De modo geral, eles dedicam mais espaço de armazenamento aos bugs que consideram perigosos como reincidentes. Muitas vacinas duráveis, portanto, são realmente irritantes, incomodando tanto as células que elas têm pouca escolha a não ser lembrar o que está acontecendo.
Uma abordagem decente para fazer uma vacina incômoda envolve uma versão enfraquecida do patógeno genuíno. A vacina contra o sarampo , por exemplo, contém um vírus castrado - um que não causa o sarampo verdadeiro, mas é um vírus morto que se espalha pelo corpo, se infiltrando nas células e se copiando da mesma forma que seu primo mais assustador faria. Essa abordagem não é infalível: a fabricação de vacinas como essas pode ser lenta e difícil, e a recompensa nem sempre acontece. As defesas contra caxumba induzidas por tiro, por exemplo, parecem diminuir lentamente com o tempo. E brincar com vacinas que ainda se reproduzem pode ser perigoso. O vírus domesticado na vacina oral contra a poliomielite pode, em casos muito raros, adquirir mutações que o permitem causar uma doença desenvolvida.
Para reduzir o risco, os pesquisadores às vezes optam por micróbios mortos - completamente incapazes de causar danos, mas ainda muito reconhecíveis como reais. Essa estratégia é semelhante a dar ao sistema imunológico a prática de alvos com um cadáver e pode ser muito, bem, acertar ou errar. Nossa vacina contra a gripe mais usada, por exemplo, é desse tipo, mas oferece apenas uma proteção modesta que parece atrofiar em poucos mesesdepois que as pessoas têm sua chance. Outras táticas ainda simplificam ainda mais as coisas e usam apenas partes selecionadas (geralmente proteínas) da anatomia de um patógeno. A ideia aqui é ensinar as células imunológicas sobre as características mais salientes ou perigosas do bug, na esperança de obter um ataque hiperpreciso e potente. Essas vacinas são especialmente seguras e fáceis de produzir em massa. Mas sempre há o risco de que eles se fixem na característica microbiana errada, especialmente se for facilmente modificada por meio de mutação . Muitas dessas fotos de foco limitado também apresentaram, ao longo dos anos, resultados sem brilho porque titilam fracamente as células T. Por si mesmas, “as proteínas simplesmente não irritam tanto as células” e, às vezes, os fabricantes de vacinas precisam adicionar outros ingredientes apenas para fazer as células imunológicas reagirem, disse-me Sallie Permar, pediatra e vacinologista da Cornell. A proteção oferecida pela vacina contra coqueluche à base de proteína , por exemplo, é extremamente frágil .
A tradição comum sobre vacinas afirma que algumas dessas últimas classes de vacinas podem ser muito diferentes dos insetos que os modelaram; o sistema imunológico tem dificuldade em avaliar o que eles representam. Afinal, conjuntos soltos de proteínas flutuantes livres são, arquitetonicamente, nada parecidos com os patógenos intrincadamente padronizados sobre os quais devem ensinar as células imunológicas. Para quem nunca viu uma flor, um monte de pétalas não é suficiente para formar uma imagem; primeiro, as pétalas devem ser arranjadas .
Dessa forma, o formato muito incomum da vacina contra o HPV a torna uma exceção entre seus colegas. Esta foto contém partículas semelhantes a vírus- conchas baixas, ornamentadas com um conjunto compacto de proteínas do HPV. As próprias partículas não são infecciosas, mas parecem fazer um ótimo trabalho, provocando uma resposta persistente de anticorpos. Depois de apenas duas doses da vacina, os níveis aumentam e, em seguida, caem para um patamar surpreendentemente estável, graças a uma pequena armada de células B na medula óssea que continua a produzir anticorpos. A vacina contra o HPV “se tornou o garoto propaganda da durabilidade”, disse-me John Schiller, cujas descobertas ajudaram a desenvolver a vacina. Seus recipientes parecem reter um escudo contra o vírus que é, pelo que os pesquisadores podem dizer, o mais próximo de impermeável que se pode chegar. Se Schiller tentasse desenvolver uma vacina contra a SARS-CoV-2, ele disse: “Eu faria partículas semelhantes a vírus”.
O futuro de COVID-19 vacinas podem incluir alguns destes flashier , modelos que mimetizam vírus . Por enquanto, porém, nossas melhores fotos são as que já temos. As variedades Moderna, Pfizer e Johnson & Johnson parecem situar-se em algum lugar no meio do espectro de irritação imunológica. Como as vacinas de proteína, elas servem apenas partes do vírus, mas parte de sua inovação é que não oferecem essas informações diretamente. Em vez disso, as vacinas instruem nossocélulas para fabricar o pico da SARS-CoV-2, uma proteína que normalmente decora a superfície do vírus, e exibem esses picos na frente das células do sistema imunológico, simulando parcialmente uma infecção. No caso de J&J, a comparação com a infecção é particularmente próxima. A vacina contém um vírus diferente, chamado adenovírus, que penetra nas células e fornece sua carga protetora. É modificado para ser benigno, mas ainda é, para o sistema imunológico, um vírus . Pode ser por isso que alguns estudos descobriram que a injeção J&J é especialmente boa em fazer cócegas em certos tipos de células T, que preferem aprender com as vacinas que simulam as células infectadas.
Isso não quer dizer que as vacinas de mRNA são preguiçosas de células T. As contagens de células T após a injeção para todas as três vacinas são respeitáveis e seus níveis parecem bastante estáveis, alguns meses depois . Agora também há fortes evidências de que um grande número de células B será postado no sangue e na medula óssea após a vacinação COVID , algumas delas mantendo a capacidade de produzir anticorpos a longo prazo, até mesmo aprimorando suas habilidades de atirador contra SARS-CoV-2. Essas forças são uma grande parte do motivo pelo qual “o nível de proteção contra doenças graves ainda é muito bom” com as três marcas, disse-me Kizzmekia Corbett, imunologista de Harvard que ajudou a desenvolver a vacina da Moderna. E a proteção sustentada contra doenças graves certamente conta como um tipo de durabilidade.
Quando as defesas caem, porém, elas tendem a fazê-lo gradativamente: as fortalezas contra a infecção caem primeiro, depois a transmissão, depois as doenças graves e, por fim, a morte. A eficácia da Pfizer contra casos mais brandos de COVID , e provavelmente transmissão , diminui gradualmente, mas notavelmente, nos meses após as pessoas serem inoculadas. Parte dessa queda pode ser atribuída à rápida propagação, ligeiramente evasiva do Delta do sistema imunológico e ao crescente tédio do mundo com distanciamento e máscaras ; se uma nova varianteà medida que o Omicron sobe, poderíamos receber mais um vale de proteção. Mas a diminuição da eficácia também pode refletir a reação de nossos corpos aos tiros. Os anticorpos parecem estar fortemente amarrados aos limites de proteção, e "estamos vendo os níveis de anticorpos caírem rapidamente" nos meses após as pessoas tomarem as injeções da Pfizer e Moderna, Ai-ris Yonekura Collier, médica e imunologista do Beth Israel Deaconess Medical Center, em Boston, que está estudando as respostas imunológicas às injeções de COVID-19 , me contou.
Isso em si não é catastrófico - os anticorpos sempre se contraem após a primeira onda de infecção ou vacinação - mas a inclinação é mais íngreme do que alguns pesquisadores gostariam. Em um pequeno estudo recente, Collier e seus colegas mostraram que cerca de oito meses após a vacinação, os anticorpos bloqueadores de vírus caíram cerca de 40 vezes de seu pico, e não está claro quando ou onde o declive se achatará em um platô. Talvez as moléculas já tenham se estabelecido em um nível estável, com fortes salvaguardas contra doenças graves e defesas contra resultados mais brandos medianos. Ou talvez eles ainda tenham um jeito de cair. “É normal ver uma rápida deterioração”, disse Slifka. “A questão é: quão alto acima do limite de proteção você pousa?”
Ainda é cedo, mas Collier acha que a dinâmica pode parecer um pouco diferente para pessoas que receberam uma única dose de J&J. Seu trabalho recente mostra que seus níveis de anticorpos começam significativamente mais baixos do que os dos receptores de mRNA, mas que, oito meses após a vacinação, os números permaneceram estáveis e, talvez, até tenham subido, diminuindo um pouco a lacuna entre as marcas. “Eu os comparo a um bom vinho”, disse Collier. “Eles ficam melhores com o tempo.” Ainda assim, os anticorpos não são tudo. O sucesso da J&J pode se resumir a como esses níveis de anticorpos se comportam mais adiante e como o resto do sistema imunológico se comporta em conjunto.
Com apenas meses de dados para apoiar as fotos da J&J, “o júri ainda não decidiu” quanto tempo seus efeitos mais fortes vão durar, disse Slifka. Por enquanto, porém, ele não está apostando que nenhuma de nossas vacinas COVID atuais será imortalizada no corredor da fama da durabilidade.
Um design de tiro forte pode aumentar a durabilidade, mas mesmo as receitas menos do que o gatilho não estão condenadas a falhar nos testes de durabilidade. O como , quando , com que freqüência e quanto de administração também pode cimentar a proteção. Esses cortes suaves são o que todos estamos obcecados agora, com COVID-19: quantos tiros vamos precisar e a que distância um do outro.
O verdadeiro poder de permanência quase sempre requer mais de uma dose; a maioria das injeções precisa dar início a vários lembretes imunológicos para realmente fazer a mensagem aderir. A vacina contra HPV e a vacina contra sarampo / caxumba / rubéola (MMR) têm duas doses; as vacinas que bloqueiam a hepatite B usam três injeções; a vacina contra difteria / tétano / coqueluche acelular (DTaP) usa cinco , e isso tudo antes dos reforços. “Isso pode fazer uma grande diferença”, disse Slifka. “O sistema imunológico pensa: não devo ter dedicado uma resposta imunológica suficiente a ele na primeira vez.“Cada injeção adicional tende a ter um bom efeito na força da resposta, fazendo com que as células B e T sejam muito mais vigorosas do que eram antes. Nenhuma lógica clara determina de quantas renovações um regime de vacina precisará. Alguns tiros foram adicionados doses ao longo dos anos, enquanto outros têm despojado-los longe . Pesquisadores ao redor do mundo ainda estão debatendo com que frequência precisamos de reforços para as injeções que usamos para bloquear caxumba (com mais frequência? ), Tétano (com menos frequência? ) E febre amarela ( depende de para quem você pergunta ). “E toda vez que começamos a olhar para diferentes patógenos, as regras podem mudar um pouco”, disse David Martinez da UNC.
Com COVID, a matemática permanece extremamente confusa, mas pode se encaixar no padrão de mais é mais, como minha colega Rachel Gutman escreveu. Moderna e Pfizer são vacinas de dose dupla, um golpe duplo que parece acertar melhor do que o jab único de J&J. As segundas injeções, em particular, aumentam os níveis de anticorpos. Quanto mais altas as cristas do pico pós-vax, mais esses anticorpos podem realizar: eles serão capazes de se manifestar contra variantes que não foram inicialmente estimulados a detectar. E seu nível terá mais espaço e tempo para cair antes que passe do ponto de proteção contra infecção, doença ou morte, "mesmo que esteja decaindo na mesma taxa", Diane Griffin, imunologista e especialista em vacinas contra sarampo da Johns Hopkins, me disse. Os anticorpos pós-Moderna em particular aumentaram tanto que, apesar de alguns declínios, a eficácia ainda parece substancial, muitos meses depois; as variantes de evasão da imunidade também continuam sendo vítimas.em cada dose também. Cada injeção bombeia mais de três vezes o mRNA que a Pfizer produz, talvez escandalizando as células B para expelir mais anticorpos.
Os anticorpos atraídos pelo único jab de J&J não são, em comparação, muito do que se gabar. Adicionar uma segunda dose de J&J dois meses após a primeira, no entanto, oferece um salto substancial e uma concomitante disparada em eficácia: 94 por cento contra COVID-19 moderado a grave, em comparação com apenas 74 por cento do tiro solo, pelo menos entre os americanos. Isso coloca a J&J praticamente no mesmo nível das vacinas de mRNA em seus primeiros dias. Se esses níveis extra-elevados de anticorpos se mantiverem, a J&J pode acabar sendo um azarão da vacinação.
O momento oportuno também pode ajudar a proteger a vacina. A vacina da Moderna, cujas duas doses são administradas com quatro semanas de intervalo - uma semana a mais do que o intervalo da Pfizer - parece ser a mais obstinada da dupla de mRNA. Outras vacinas multidose são distribuídas ao longo de meses ou anos, o que pode contribuir para uma melhor experiência de aprendizado, permitindo que as células imunológicas meditem sobre o conteúdo da vacina, em vez de examiná-lo freneticamente. Os primeiros dados sobre as vacinas COVID-19 confirmam isso: Esperar para dar a segunda dose parece conduzir a uma resposta de anticorpos ainda mais forte para todas as três vacinas.
E depois há a questão da localização - onde as vacinas são administradas e onde seus ingredientes vão. Um tiro no braço pode ser uma grande incompatibilidade para um micróbio que entra pelo intestino ou pelas vias respiratórias, onde células imunológicas especializadas podem responder melhor a uma vacina que é engolida ou pulverizada no nariz . As vacinas que desaparecem do corpo muito rapidamente também podem ser esquecidas. “As vacinas de mRNA são um show rápido” e podem não dar ao sistema imunológico muito tempo para ficar esperto, Padmini Pillai do MIT me disse. A vacina contra o HPV, por outro lado, pode dever parte de seu sucesso à prolongada sessão de estudo que distribui às células, de acordo com Schiller. Alguns especialistas suspeitam que a injeção da J&J também pode queimar lentamente, dando às células mais tempo para aprimorar suas habilidades.
Provavelmente ainda há espaço para continuar pressionando o potencial protetor de nossas vacinas COVID atuais. As doses poderiam ser mais espaçadas , as marcas misturadas e combinadas . Talvez a chave seja impulsionar no momento apropriado , para fortalecer as respostas imunológicas que começaram a rachar e desmoronar. O impulso da Pfizer, por exemplo, parece rejuvenescer as defesas contra infecções de todas as gravidades - especialmente em adultos mais velhos - provavelmente em parte pelo despertar de legiões de células B produtoras de anticorpos que o corpo armazenou. “Boosters são uma forma de remendar a durabilidade”, disse Martinez. O que agora chamamos de “impulsos”algum dia poderia até mesmo se tornar parte da série de tiros primários: Pfizer e Moderna seriam três dosadores; J&J, um golpe duplo ou mais.
Ao testar a vacina Moderna em primatas não humanos, Kizzmekia Corbett de Harvard viu algo encorajador. Quando ela e seus colegas dão reforço aos macacos rhesus seis meses após as duas primeiras doses , os níveis de anticorpos disparam e, em seguida, voltam a baixar - mas o pico é mais alto e a inclinação do declínio nas semanas seguintes "não é tão acentuada como antes". Isso pode ser uma ótima notícia para nós, humanos: os anticorpos podem demorar muito mais, após uma terceira injeção, para atingir seu platô . Melhor ainda, esse ponto de ajuste pode ser maior do que antes, um sinal de que o corpo foi instigado a investir mais em sua defesa contra SARS-CoV-2. Na melhor das hipóteses, essa cena adicional pode ser a última de que precisaremos. Mas ainda não saberemos de qualquer maneira por um bom tempo.
A durabilidade não é hermética. O tempo que nossas vacinas nos protegem também depende dos micróbios contra os quais elas se protegem, que podem sair do alcance de nossos tiros . O comportamento humano também dita a dinâmica da proteção. Os patógenos se espalham por nós e por nossa causa ; quanto mais indiferentes somos quanto à exposição, mais frequentemente nossas defesas são danificadas. Quando um vírus se espalha de forma desenfreada, “não podemos simplesmente pedir às nossas vacinas para compensar toda a folga”, Corbett me disse.
Mas, quando implantadas no contexto certo, as vacinas que são duráveis - real e verdadeiramente duráveis - podem mudar completamente nossa relação com um patógeno. Vírus e bactérias, privados de hospedeiros adequados, não circulam tanto. Os casos de pós-vacinação que não ocorrem se tornam, em média, menos grave, mais efêmero, e menos propensos a se espalhar, untethering infecção de doença grave.Paramos de verificar se a proteção da vacina ainda está em vigor, porque não temos mais tanta utilidade para ela; os escudos podem cair porque os ataques pararam. Para o SARS-CoV-2, um patógeno que se entrelaçou tão profundamente conosco, esse futuro está muito distante. Mas é a realização do sonho de uma vacina quase perfeita: uma tão excelente, tão constante, que faz com que nossos corpos se lembrem, por tempo suficiente para que até mesmo nossas mentes possam, eventualmente, esquecer.
