Faça um tour profundo de células de um cérebro afligido com a doença de Alzheimer, e você encontrará minúsculos aglomerados de proteína que parecem suspeitos. Desde a década de 1980, quando os neurocientistas começaram a identificar esses emaranhados de proteínas, os pesquisadores descobriram que outras doenças cerebrais têm suas próprias assinaturas de proteínas emaranhadas.
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| Um fragmento chave da proteína TMEM106B, vários modelos atômicos dos quais são mostrados aqui, pode empilhar em tipos de fibrilas simples ou geminadas. Crédito: Andrew Chang e Anthony Fitzpatrick / Instituto Zuckerman da Universidade de Columbia / Cell |
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"Cada uma dessas doenças tem um emaranhado de proteína único, ou fibrila, associado a ela", disse Anthony Fitzpatrick, Ph.D., pesquisador principal do Instituto Zuckerman de Columbia. "Essas proteínas associadas a doenças têm suas próprias formas e comportamentos", acrescentou Fitzpatrick, também professor assistente de bioquímica e biofísica molecular no Centro Médico Irving da Universidade de Columbia e membro do Instituto Taub de Pesquisa da Doença de Alzheimer e do Envelhecimento do Cérebro da Universidade de Columbia. .
Publicada hoje na Cell , a pesquisa do Dr. Fitzpatrick e uma equipe internacional de 22 colaboradores revela uma nova fibrila em cérebros doentes, formada por uma proteína normalmente ocupada pela limpeza das células.
"Temos um resultado surpreendente e provocativo que esperamos que possa ter alguma influência no gerenciamento de doenças neurodegenerativas", disse o estudante Andrew Chang, co-primeiro autor do artigo no laboratório Fitzpatrick. Pesquisadores de drogas há muito buscam as proteínas formadoras de emaranhados como alvos para novos medicamentos, mas essa busca até agora tem apresentado resultados decepcionantes.
Doenças associadas à fibrilação, algumas comuns e outras raras, afetam coletivamente milhões de pessoas em todo o mundo . Sua incidência está programada para aumentar à medida que a população cresce e as pessoas vivem mais. Desvendar o que está acontecendo nessas doenças neurodegenerativas tem uma faceta pessoal para o Dr. Fitzpatrick: ele perdeu um tio para uma delas, paralisia supranuclear progressiva (PSP).
“Descobrimos que uma proteína chamada TMEM106B pode formar fibrilas, e esse comportamento não era conhecido antes”, disse Xinyu Xiang, ex-membro do laboratório Fitzpatrick no Instituto Zuckerman e agora estudante de pós-graduação no Departamento de Biologia Estrutural da Universidade de Stanford. “Esta proteína é um componente central dos lisossomos e endossomos, que são organelas que limpam o lixo que se acumula em nossas células à medida que envelhecemos”.
Normalmente, as moléculas TMEM106B atravessam as membranas dessas organelas de gerenciamento de resíduos. Em uma façanha de investigação laboratorial, a equipe de Fitzpatrick descobriu que as moléculas TMEM106B podem se dividir em dois fragmentos. Fragmentos dentro das organelas podem então se auto-montar no que os pesquisadores suspeitam que possam ser fibrilas que prendem as células.
Para fazer essa descoberta, os pesquisadores primeiro extraíram proteínas do tecido cerebral doado por 11 pacientes que morreram de três doenças neurodegenerativas associadas a proteínas mal dobradas: PSP, demência com corpos de Lewy (DLB) e degeneração lobar frontotemporal (FTLD). A DLFT é a forma mais prevalente de demência em pessoas com menos de 60 anos de idade.
“É tão motivador lembrar que a única maneira de fazermos essa pesquisa é por causa de pessoas que generosamente doaram seus cérebros”, disse Marija Simjanoska, co-autora e uma das três estudantes de graduação que trabalham no projeto.
O autor co-correspondente Ian Mackenzie, MD, da University of British Columbia, e os co-autores Dennis Dickson, MD, e Leonard Pertrocelli, Ph.D., da Mayo Clinic na Flórida, ajudaram a adquirir este precioso recurso de pesquisa. Juntando-se aos Drs. Fitzpatrick e Mackenzie como co-autores correspondentes no artigo é Michael Stowell, Ph.D., da Universidade do Colorado, Boulder. A preencher a equipa de 23 membros estão investigadores de várias outras instituições, incluindo três na Bélgica.
Com um microscópio eletrônico criogênico de classe mundial (crio-EM), a equipe tirou fotos de moléculas de proteínas individuais em muitos ângulos diferentes. A partir deles, os pesquisadores construíram modelos tridimensionais da proteína em detalhes atômicos. Esses modelos, por sua vez, ajudaram os pesquisadores a identificar o TMEM106B, fazendo suposições sobre a sequência exata dos blocos de aminoácidos da proteína. Assim como as letras formam palavras com significados específicos, diferentes moléculas de aminoácidos se transformam em proteínas, cada uma com sua própria forma e função.
Os pesquisadores esperavam que uma das proteínas formadoras de fibrilas conhecidas há muito tempo, como a proteína tau na doença de Alzheimer, acabasse combinando com os modelos dos dados crio-EM. Em vez disso, o exercício de correspondência, que envolveu a pesquisa em um banco de dados maciço de sequências de proteínas, apresentou um resultado impressionante.
Os pesquisadores descobriram que a misteriosa proteína combinava com um fragmento de 135 aminoácidos de TMEM106B. Essa foi uma revelação emocionante porque essa mesma proteína foi identificada há mais de uma década em uma ampla busca por genes potencialmente associados ao FTLD.
Até agora, os dados em mãos mostram apenas que as fibrilas TMEM106B estão presentes no tecido cerebral doente, não que as fibrilas causem as doenças. Ainda assim, o Dr. Fitzpatrick aponta, a prevalência de fibrilas TMEM106B em tecidos de diferentes doenças cerebrais , combinada com o lugar normal da proteína em lisossomos e endossomos, aponta para um possível papel causador de doenças.
Em seu artigo da Cell , os pesquisadores especulam que a formação de fibrilas TMEM106B interrompe a função do lisossomo, que, por sua vez, promove a formação de fibrilas feitas de outras proteínas formadoras de fibrilas conhecidas. Essas disfunções podem matar células cerebrais, levando a demência, problemas de movimento, patologias da fala e outros sintomas de Alzheimer, PSP, FTLD e outras doenças cerebrais com emaranhados de proteínas .
"Agora temos uma nova pista promissora", disse o Dr. Fitzpatrick. "Pode apontar para um fio comum ligando uma série de doenças neurodegenerativas e pode abrir caminho para novas intervenções".
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