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Por Martins Ekor
O uso de medicamentos e suplementos fitoterápicos aumentou tremendamente nas últimas três décadas, com não menos de 80% das pessoas em todo o mundo confiando neles para alguma parte dos cuidados de saúde primários.
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| Fitoterapia |
Embora as terapias envolvendo esses agentes tenham mostrado potencial promissor com a eficácia de um bom número de produtos fitoterápicos claramente estabelecidos, muitos deles permanecem não testados e seu uso é mal monitorado ou nem mesmo monitorado.
A consequência disso é um conhecimento inadequado de seu modo de ação, potenciais reações adversas, contraindicações e interações com medicamentos ortodoxos e alimentos funcionais existentes para promover o uso seguro e racional desses agentes.
Uma vez que a segurança continua a ser uma questão importante com o uso de fitoterápicos, torna-se imperativo, portanto, que as autoridades reguladoras relevantes implementem medidas apropriadas para proteger a saúde pública, garantindo que todos os medicamentos fitoterápicos sejam seguros e de qualidade adequada.
Esta revisão discute questões relacionadas à toxicidade e principais preocupações de segurança decorrentes do uso de medicamentos fitoterápicos e também destaca alguns desafios importantes associados ao monitoramento eficaz de sua segurança.
Introdução
O uso de fitoterápicos e fitonutrientes ou nutracêuticos continua a se expandir rapidamente em todo o mundo, com muitas pessoas agora recorrendo a esses produtos para o tratamento de vários desafios de saúde em diferentes configurações nacionais de saúde ( OMS, 2004).
A última década, obviamente, testemunhou um tremendo aumento na aceitação e interesse público em terapias naturais, tanto em países em desenvolvimento quanto desenvolvidos, com esses remédios à base de plantas disponíveis não apenas em farmácias, mas agora também em lojas de alimentos e supermercados. Estima-se que até quatro bilhões de pessoas (representando 80% da população mundial) que vivem no mundo em desenvolvimento dependem de produtos fitoterápicos como fonte primária de saúde e a prática médica tradicional que envolve o uso de ervas é vista como parte integrante da cultura nessas comunidades ( Mukherjee, 2002 ; Bodeker et al., 2005 ; Bandaranayake, 2006 ).
O uso de remédios fitoterápicos também foi amplamente adotado em muitos países desenvolvidos, com medicinas complementares e alternativas (CAMs) agora se tornando predominantes no Reino Unido e no resto da Europa, bem como na América do Norte e Austrália ( Comitê sobre o uso de medicamentos complementares, e Medicina Alternativa pelo Público Americano, Conselho de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças, Instituto de Medicina, 2005 ; Calapai, 2008 ; Braun et al., 2010 ; Anquez-Traxler, 2011 ). De fato, enquanto lugares como o Reino Unido têm uma tradição histórica de uso de fitoterápicos ( Nissen, 2010 ), o uso também é difundido e bem estabelecido em alguns outros países europeus ( Calapai, 2008). Nesses países desenvolvidos, a mais importante entre muitas outras razões para buscar a fitoterapia é a crença de que ela promoverá uma vida mais saudável. Os medicamentos fitoterápicos são, portanto, muitas vezes vistos como uma abordagem equilibrada e moderada para a cura e os indivíduos que os usam como remédios caseiros e medicamentos de venda livre gastam enormes quantias de dinheiro (mais de bilhões de dólares) em produtos fitoterápicos. Isso explica em parte a razão pela qual as vendas de medicamentos fitoterápicos estão crescendo e representam uma proporção substancial do mercado global de medicamentos ( Roberts e Tyler, 1997 ; Blumenthal et al., 1998 ; WHO, 2002a ; Kong et al., 2003 ; Pal e Shukla , 2003 ; OMS, 2005a ; Bandaranayake, 2006).
À medida que o uso global de medicamentos fitoterápicos continua a crescer e muitos novos produtos são introduzidos no mercado, as questões de saúde pública e as preocupações em torno de sua segurança também são cada vez mais reconhecidas. Embora alguns fitoterápicos tenham potencial promissor e sejam amplamente utilizados, muitos deles permanecem sem testes e seu uso também não monitorado. Isso torna muito limitado o conhecimento de seus potenciais efeitos adversos e a identificação das terapias mais seguras e eficazes, bem como a promoção de seu uso racional ( OMS, 2002b ). Também é do conhecimento geral que a segurança da maioria dos produtos fitoterápicos é ainda mais comprometida pela falta de controles de qualidade adequados, rotulagem inadequada e ausência de informações apropriadas ao paciente ( Raynor et al., 2011). Tornou-se essencial, portanto, fornecer ao público em geral, incluindo os profissionais de saúde, informações adequadas para facilitar a melhor compreensão dos riscos associados ao uso desses produtos e garantir que todos os medicamentos sejam seguros e de qualidade adequada. A discussão nesta revisão é limitada a questões relacionadas à toxicidade e às principais preocupações de segurança decorrentes do uso de medicamentos fitoterápicos, bem como fatores que os promovem. Alguns desafios importantes associados ao monitoramento eficaz da segurança desses remédios fitoterápicos também são destacados com o objetivo de ajudar a reorientar as agências reguladoras relevantes sobre a necessidade de eficácia e garantir a proteção adequada da saúde pública e promover a segurança.
Fatores Responsáveis pelo Aumento do Patrocínio e Automedicação com Fitoterapia
Essencialmente, os remédios à base de plantas consistem em porções de plantas ou extratos de plantas não purificadas contendo vários constituintes que geralmente se acredita que trabalham juntos de forma sinérgica. O recente ressurgimento do interesse público em remédios à base de plantas tem sido atribuído a vários fatores, alguns dos quais incluem (i) várias alegações sobre a eficácia ou eficácia de medicamentos à base de plantas, (ii) preferência dos consumidores por terapias naturais e um maior interesse em medicamentos alternativos, (iii) crença errônea de que os produtos fitoterápicos são superiores aos produtos manufaturados, (iv) insatisfação com os resultados dos medicamentos ortodoxos e a crença de que os fitoterápicos podem ser eficazes no tratamento de certas doenças onde as terapias e medicamentos convencionais se mostraram ineficazes ou inadequado, (v) alto custo e efeitos colaterais da maioria dos medicamentos modernos, (vi) melhorias na qualidade, eficácia e segurança dos fitoterápicos com o desenvolvimento da ciência e tecnologia, (vii) crença dos pacientes de que seus médicos não identificaram adequadamente o problema; daí a sensação de que os remédios fitoterápicos são outra opção, e (viii) um movimento em direção à automedicação (Bandaranayake, 2006 ).
A crescente utilização de ervas para automedicação por pacientes ou indivíduos também é atribuída a uma série de outras razões, como (i) os pacientes se sentirem desconfortáveis em discutir seus problemas médicos e temem a falta de confidencialidade no manuseio de suas informações de saúde, (ii) medo de possíveis erros de diagnóstico e tratamento incorreto por pacientes com sintomas inespecíficos ou mal-estar geral e (iii) falta de tempo para consultar um médico; esta é geralmente uma razão pela qual a visita anterior não rendeu nenhuma experiência positiva ( Studdert et al., 1998). Além disso, a liberdade de escolha de um profissional por parte dos pacientes também está incentivando a utilização de tratamentos alternativos e remédios fitoterápicos, embora muitos selecionem fitoterápicos a partir de uma abordagem dedutiva baseada em informações anedóticas, ou seja, “funcionou para meu amigo ou parente” ( Parle e Bansal, 2006 ). Assim também, devido à influência da religião e maior nível de consciência espiritual, muitos indivíduos tendem a estar cada vez mais dispostos a aceitar o valor terapêutico de um tratamento baseado na fé ou na intuição em vez do raciocínio científico ( Astin, 1998 ; Zeil, 1999 ). Os medicamentos fitoterápicos, portanto, tornam-se particularmente atraentes quando a capacidade natural de auto-reparo do corpo, em condições adequadas, é enfatizada.Parle e Bansal, 2006 ).
Além de todos esses fatores mencionados acima, as estratégias de marketing e os esforços de vários fabricantes de medicamentos fitoterápicos e seus representantes de vendas projetaram seriamente esses produtos em maior destaque. Vários anúncios nos meios de comunicação de massa, incluindo programas de televisão e rádio, aumentaram significativamente a conscientização dos consumidores e deram aos produtos fitoterápicos uma respeitabilidade e credibilidade indevidas ( Brevort, 1998 ; Parle e Bansal, 2006 ).). Esses anúncios são cuidadosamente apresentados para atrair as diferentes faixas etárias de pessoas que existem na sociedade. As crianças são encorajadas a usar ervas por seus valores nutricionais para facilitar o crescimento e desenvolvimento normal ou saudável; os jovens por seus efeitos eufóricos, fornecem ingredientes essenciais para ajudá-los a lidar com o estresse diário e prevenir ou retardar o aparecimento do envelhecimento; idosos por seus efeitos antienvelhecimento ou rejuvenescedores e mulheres por efeitos de emagrecimento e aumento da beleza ( Parle e Bansal, 2006 ).
Influência das Políticas Regulamentares na Segurança de Medicamentos Fitoterápicos
Observou-se que a maioria dos problemas associados ao uso de medicamentos tradicionais e fitoterápicos decorre principalmente da classificação de muitos desses produtos como alimentos ou suplementos alimentares em alguns países. Como tal, não são necessárias evidências de qualidade, eficácia e segurança desses medicamentos fitoterápicos antes da comercialização. Na mesma linha, os testes de qualidade e os padrões de produção tendem a ser menos rigorosos ou controlados e, em alguns casos, os profissionais de saúde tradicionais podem não ser certificados ou licenciados. A segurança dos medicamentos tradicionais e fitoterápicos tornou-se, portanto, uma grande preocupação tanto para as autoridades nacionais de saúde quanto para o público em geral ( Kasilo e Trapsida, 2011 ).
Até 2011, havia três rotas regulatórias possíveis pelas quais um produto à base de plantas poderia chegar a um consumidor no Reino Unido. O fitoterápico não licenciado é a via mais comum, que não precisa atender a padrões específicos de segurança e qualidade nem ser acompanhado de informações de segurança para o consumidor ( Raynor et al., 2011). Recentemente, a União Europeia (UE) implementou uma diretiva após um período de transição de 7 anos para harmonizar a regulamentação de produtos fitoterápicos tradicionais em toda a UE e estabelecer um sistema de licenciamento simplificado para ajudar o público a fazer escolhas informadas sobre o uso de fitoterápicos. produtos. Isso requer que todos os produtos fitoterápicos fabricados obtenham uma licença de produto do tipo necessário para fabricar produtos “convencionais” ou sejam registrados como um “medicamento fitoterápico tradicional” ( Routledge, 2008 ; Raynor et al., 2011 ).
Assim como os medicamentos convencionais, os fitoterápicos licenciados possuem uma licença de produto com base na segurança, qualidade e eficácia. Por isso, é obrigatório que sejam acompanhados de informações abrangentes como indicações, precauções, modo de uso do produto, efeitos colaterais, forma de armazenamento do produto e informações regulatórias, para uso seguro. Essas informações geralmente são fornecidas em um folheto inserido na embalagem do produto ( Raynor et al., 2011 ). Por outro lado, devido à insuficiência de evidências de eficácia reprodutível para atender aos padrões regulatórios, não é possível obter licença para alguns medicamentos fitoterápicos venderem esses produtos. Isso levou à criação de uma nova categoria de registro tradicional de ervas (THR) com um período de transição de sete anos ( Diretiva de Medicamentos Herbal da União Européia, 2004). Em consonância com isso, o Esquema de Registro de Medicamentos Tradicionais de Plantas Medicinais, que é um “esquema de registro simplificado”, foi introduzido no Reino Unido. Nesse esquema, os medicamentos fitoterápicos devem atender a padrões específicos de segurança e qualidade, acordar as indicações de uso com base em seu uso tradicional e também fornecer informações em um folheto para promover o uso seguro do produto pelo comprador ( Raynor et al. , 2011). No entanto, este não é o caso em muitas outras partes do mundo, especialmente nos países em desenvolvimento, onde muitos produtos fitoterápicos não registrados e mal regulamentados são vendidos livremente no mercado com pouca ou nenhuma restrição. Além disso, o equívoco comum de que os produtos naturais não são tóxicos e são desprovidos de efeitos adversos muitas vezes leva ao uso inadequado e ingestão desenfreada e isso também resultou em envenenamentos graves e problemas de saúde agudos. Este equívoco não se limita aos países em desenvolvimento. Também existe em países altamente desenvolvidos, onde o público em geral recorre frequentemente a produtos “naturais” sem qualquer conhecimento ou informação adequada sobre os riscos associados, nomeadamente em caso de uso excessivo ou crónico ( UNESCO, 2013 ).
Toxicidade e efeitos adversos à saúde de alguns medicamentos fitoterápicos comuns
Na maioria dos países, os medicamentos fitoterápicos e produtos relacionados são introduzidos no mercado sem qualquer avaliação obrigatória de segurança ou toxicológica. Muitos desses países também carecem de maquinário eficaz para regular as práticas de fabricação e os padrões de qualidade. Esses produtos fitoterápicos são continuamente disponibilizados aos consumidores sem receita médica na maioria dos casos e os riscos potenciais em um produto inferior são dificilmente reconhecidos ( Bandaranayake, 2006 ).
É importante reiterar a impressionante taxa de expansão do interesse e do uso de fitoterápicos. Na última década, o uso de fitoterápicos representou aproximadamente 40% de todos os serviços de saúde prestados na China, enquanto a porcentagem da população que usou fitoterápicos pelo menos uma vez na Austrália, Canadá, EUA, Bélgica e França é estimada em 48 %, 70%, 42%, 38% e 75%, respectivamente ( Foster et al., 2000 ; WHO, 2002b ). Apesar da percepção positiva dos pacientes sobre o uso de fitoterápicos e da alegada satisfação com os resultados terapêuticos, juntamente com sua decepção com os medicamentos convencionais alopáticos ou ortodoxos em termos de eficácia e/ou segurança ( Huxtable, 1990 ; Abbot e Ernst, 1997), o problema da segurança dos remédios à base de plantas continua a ser uma grande preocupação.
A percepção geral de que remédios ou drogas à base de plantas são muito seguros e desprovidos de efeitos adversos não é apenas falsa, mas também enganosa. As ervas demonstraram ser capazes de produzir uma ampla gama de reações indesejáveis ou adversas, algumas das quais são capazes de causar ferimentos graves, condições de risco de vida e até mesmo a morte. Numerosos e irrefutáveis casos de envenenamento foram relatados na literatura ( Vanherweghem e Degaute, 1998 ; Cosyns et al., 1999 ; Ernst, 2002 ). A avaliação da toxicidade da fórmula poliherbal Yoyo “Cleanser” Bitters®, realizada recentemente em nosso laboratório ( Ekor et al., 2010), foi motivado por um relato de caso não publicado de um jovem adulto do sexo masculino que estava em automedicação com este produto à base de plantas e foi posteriormente internado no hospital por insuficiência hepática. Yoyo “Cleanser” Bitters® é um dos remédios fitoterápicos que é amplamente divulgado na mídia nigeriana e, como tal, ganhou muita aceitação do público ao longo do tempo e continua a ter um maior patrocínio entre os consumidores, especialmente na parte sudoeste do país. Nosso estudo revelou que esta fórmula à base de plantas foi capaz de elevar os níveis plasmáticos de enzimas hepáticas e induzir hipocalemia após 30 dias de administração em ratos. De nossa observação, a perda de potássio (que é capaz de predispor a arritmias perigosas) foi um risco maior associado a esta erva durante este estudo de exposição ou toxicidade subaguda.John et al., 1997 ). Essas misturas de ervas eram comercializadas por uma empresa nigeriana registrada que cultivava plantas medicinais e fabricava preparações de ervas medicinais. Os tônicos de sangue à base de plantas foram bem patrocinados por pessoas comuns que afirmam sua eficácia de acordo com a estipulação do fabricante de que “são seguros, dão força e limpam o sangue e o corpo da infecção”. Obtivemos os constituintes de ervas ( Entandrophragma utile e Anacardium occidentalis ) e investigamos o extrato de planta individual, bem como os tônicos de ervas feitos a partir deles. Embora todos os extratos e tônicos tenham se mostrado seguros durante o estudo de toxicidade aguda, os testes de toxicidade crônica revelaram aumento do baço em 10% dos camundongos que receberam E. utileou qualquer um dos dois tônicos e um caso de tumor de pulmão ( John et al., 1997 ). Recentemente, Auerbach et al. (2012) relataram uma associação entre o uso de fitoterapia tradicional e o desenvolvimento de fibrose hepática entre os participantes do estudo em Uganda. Vários medicamentos fitoterápicos chineses e outros fitoterápicos de diferentes partes do mundo também foram implicados em casos de envenenamento. Muitos deles demonstraram conter compostos tóxicos que são capazes de reagir com macromoléculas celulares, incluindo DNA, causando toxicidade celular e/ou genotoxicidade ( Rietjens et al., 2005 ). Para fins de brevidade e outras restrições óbvias, as reações adversas de apenas alguns medicamentos fitoterápicos comumente usados são descritas abaixo.
Ácidos Aristolóquicos e Espécies Aristolóquias
Após a descoberta dos potenciais nefrotóxicos e carcinogênicos dos ácidos aristolóquicos ( Vanherweghem et al., 1993 ), vários estudos confirmaram sua atividade genotóxica ( Kohara et al., 2002 ; Fang et al., 2011 ; Hwang et al., 2012 ). Schmeiser et ai. (1996) demonstraram a presença de adutos de DNA relacionados aos ácidos aristolóquicos em tecidos renais de pacientes. Esses adutos mutagênicos quando formados geralmente são mal reparados ( Sidorenko et al., 2012 ) e são capazes de persistir por anos no DNA ( Nortier et al., 2000). Os ácidos aristolóquicos I e II foram identificados em diferentes plantas medicinais asiáticas e também relatados como presentes em produtos de emagrecimento. Isso levou à proibição de medicamentos contendo esses ácidos na Bélgica, Reino Unido, Canadá, Austrália e Alemanha ( Hashimoto et al., 1999 ; Lee et al., 2002 ; Zhou et al., 2013 ).
A identificação errônea de plantas medicinais e a rotulagem errônea de medicamentos fitoterápicos às vezes são responsáveis por alguns dos eventos adversos observados ou interações e é por isso que é importante avaliar os fitoterápicos quanto à possível presença de adulterantes. No Reino Unido e em muitos outros países, Aristolochia fangchi foi associada ao desenvolvimento de fibrose intersticial subaguda do rim, referida como “nefropatia de ervas chinesas” ( Cosyns et al., 1994 ; Tanaka et al., 1997a , b ; Stengel e Jones, 1998 ; Lord et al., 1999 ). Além disso, recentemente, um homem de 75 anos morreu na Austrália de insuficiência renal associada a uma preparação tóxica contendo a raiz deAristolochia fangchi que ele comprou pela internet para psoríase ( Chau et al., 2011 ). Este relato de caso sugeriu o uso crônico de produto fitoterápico contendo ácido aristolóquico como a causa mais provável da morte do paciente. Casos semelhantes já haviam sido relatados em Taiwan e no Japão ( Yang et al., 2002 ; Hong et al., 2006 ). O consumo de produtos fitoterápicos chineses contendo ácido aristolóquico também foi demonstrado em vários estudos como associado ao aumento do risco de câncer urotelial ( Li et al., 2008 ; Yang et al., 2009 ; Lai et al., 2010 ; Chen et al . ., 2012 ).
Alguns anos atrás, envenenamento que foi atribuído a Fang-Ji ( Stephania tetrandra S. Moore) em uma preparação para perda de peso ( Cosyns et al., 1994 ; van Ypersele de Strihou, 1995 ; Reginster et al., 1997 ; Kessler, 2000 ) foi realmente causado por Guang-Fang-Ji ( Aristolochia fangchi ; Vanhaelen et al., 1994 ). A presença de ácidos aristolóquicos neste último produziu reações adversas dramáticas que levaram a eventos nefrotóxicos e cancerígenos em mais de 100 mulheres usando esta preparação para perda de peso ( Zhou et al., 2004). Neste caso, a semelhança nos nomes dos dois produtos à base de plantas foi responsável pela confusão e os eventos infelizes.
Ephedra sinica
A efedra é uma erva muito popular com longa história de uso tradicional em condições respiratórias ( Zhang et al., 1999 ; Bensky et al., 2004 ). Esta erva, cuja eficácia foi demonstrada em vários ensaios clínicos randomizados duplo-cegos ( Boozer et al., 2002 ; Haller et al., 2005 ; Kim et al., 2008 ), está atualmente incluída na Farmacopeia Chinesa para fins terapêuticos . uso e classificado como não tóxico. É um ingrediente em preparações de formulários comumente usados, como Xiaoqinglong Heji para resfriado comum e Zhisou Dingchuan Koufuye para asma ( Comissão de Farmacopeia Chinesa, 2010 ). Ephedrafoi comercializado nos EUA como um suplemento dietético para perda de peso e seu uso está associado a vários efeitos adversos graves no sistema nervoso central e cardiovascular ( Verduin e Labbate, 2002 ; Hackman et al., 2006 ; Hallas et al. , 2008 ; Chen et al., 2010 ). Vários relatos de casos também associaram o uso de Ephedra sinica e suplementos dietéticos contendo Ephedra a eventos adversos, como hepatotoxicidade ( Skoulidis et al., 2005 ; Schoepfer et al., 2007 ), neurotoxicidade ( Varlibas et al., 2009 ) e cegueira transitória ( Moawad et al., 2006 ).
Espécies de Acônito
Aconitum carmichaeli e Aconitum kusnezoffii são usados tradicionalmente para o alívio da dor ( Comissão de Farmacopeia Chinesa, 2010 ). A toxicidade das plantas medicinais deriva principalmente da presença de alcalóides diéster diterpênicos, como aconitina, mesaconitina e hipoconitina ( Xu et al., 2005 ). Essas plantas medicinais constituem ingredientes importantes em algumas preparações à base de plantas comumente usadas como Sini Tang, Fuzi Lizhong Wan e Guifu Dihuang Wan para acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca, diarreia e diabetes, respectivamente ( Comissão de Farmacopeia Chinesa, 2010 ). Intoxicação por licor medicado caseiro contendo acônito e medicamento tradicional contendo A. carmichaeliforam relatados na China entre 1999 e 2008 ( Liu et al., 2011 ). Casos graves de toxicidade cardíaca pelo consumo de preparação de ervas contendo aconitina manifestando-se como taquicardia ventricular e fibrilação e eventualmente levando à morte foram relatados ( Tai et al., 1992 ; Fujita et al., 2007 ; Dhesi et al., 2010 ; Lin et al., 2011 ). Em outros estudos foram observadas bradicardia e hipotensão ( Chan, 2009 ). Casos clínicos de envenenamento por aconitina por consumo de A. kusnezoffii também foram relatados ( Chan e Critchley, 1994 ; Chan, 2002 ). Além disso, o efeito tóxico da combinação deA overdose de A. kusnezoffii e A. carmichaeli que se manifestou como bradicardia e hipotensão também foi relatada por Chan (2009) em um estudo de caso.
Tussilago farfara
Tradicionalmente, Tussilago farfara tem sido usado de forma eficaz por milhares de anos para o tratamento de tosse aguda e crônica e geralmente é considerado não tóxico ( Comissão de Farmacopeia Chinesa, 2010 ). Alcalóides totais e senkirkin isolados desta planta, por outro lado, demonstraram ser hepatotóxicos ( Zhang et al., 2008 ). Recentemente, os potenciais efeitos à saúde dos alcalóides pirrolizidínicos encontrados em T. farfara foram revisados e a doença veno-oclusiva hepática e a cirrose foram sugeridas como o principal resultado potencial da doença em humanos ( Edgar et al., 2011). No entanto, restrições na ingestão de ervas contendo pirrolizidina e investigações adicionais foram recomendadas devido à escassez de dados sobre avaliação de toxicidade em humanos ( Kim et al., 2013 ).
ALHO ( Allium sativum )
O alho encontrou relevância para o manejo da hipertensão e hipercolesterolemia, além de seu uso como alimento ou aditivo alimentar. É conhecido por conter aliina, que ao ser esmagada ou cortada na ausência de calor ou ácido é ativada pela aliinase em alicina. Efeitos adversos associados ao extrato de alho, incluindo sensação de queimação no trato gastrointestinal, náusea, sudorese e tontura foram relatados. Este extrato também pode causar dermatite de contato e hematoma espinal epidural espontâneo mórbido tem sido atribuído exclusivamente à ingestão excessiva de alho ( Rose et al., 1990 ).
Ginkgo biloba E Ginseng
O ginkgo biloba tem sido amplamente utilizado em uma variedade de condições e vários produtos como elixires, extratos, chá, bem como cápsulas e comprimidos que podem diferir em termos de conteúdo, foram feitos a partir da raiz seca ( Sparreboom et al., 2004 ). A raiz inteira que contém ginsenosídeos é geralmente usada porque esses compostos possuem efeitos farmacológicos específicos que podem se opor ( Chong e Oberholzer, 1988 ). Mais de 30 ginsenosídeos foram identificados e esses compostos estão sendo investigados por sua capacidade de inibir a proliferação celular, invasão de células tumorais e/ou metástase ( He et al., 2011 ; Kim et al., 2012). Recentemente, foi demonstrada a capacidade dos ginsenosídeos de modular vias de sinalização envolvendo vias do ciclo celular, inflamatórias ou de fatores de crescimento ( Nag et al., 2012 ; Dunnick e Nyska, 2013 ). Os extratos de folhas de ginkgo também demonstraram conter compostos ativos que foram úteis para melhorar a circulação e a cognição ( Boullata e Nace, 2000 ).
Os extratos vegetais parecem ser relativamente seguros, embora dor de cabeça, tontura, inquietação, náusea, vômito, diarréia e sensibilidade dérmica sejam os efeitos colaterais mais comuns observados. Ginkgo demonstrou ser capaz de inibir o fator ativador de plaquetas e alterar os tempos de sangramento. Portanto, o uso cauteloso foi aconselhado em indivíduos ou pacientes em terapia anticoagulante ( Boullata e Nace, 2000 ). A capacidade do ginkgo de induzir câncer de fígado em modelo experimental foi relatada recentemente e mecanismos genotóxicos foram sugeridos para desempenhar algum papel no processo carcinogênico ( National Toxicology Program, 2012 ; Dunnick e Nyska, 2013). Observação semelhante foi feita na glândula tireoide e mais estudos são necessários para determinar se os mecanismos para os tumores de tireoide induzidos por ginkgo também são encontrados em humanos ( National Toxicology Program, 2012 ; Dunnick e Nyska, 2013 ). Além dos efeitos carcinogênicos no fígado e na tireoide, o ginkgo também demonstrou ser capaz de induzir tumorigênese na cavidade nasal. A patogênese das lesões nasais foi sugerida estar relacionada a metabólitos tóxicos do ginkgo que atingem a cavidade nasal a partir da circulação sistêmica ( Reed, 1993 ; Sells et al., 2007 ). Alguns outros autores, entretanto, atribuem as lesões nasais ao refluxo gástrico/refluxo pós-gavage através do ducto nasofaríngeo.Damsch et al., 2011a , b ).
Embora os produtos de Ginseng , bem como as descrições publicadas, raramente relatem ou especifiquem as espécies, o Ginseng usado como remédios de ervas tem diferentes fontes botânicas geralmente obtidas de várias espécies de Panax , incluindo Panax quinquefolius, Panax Ginseng e Panax pseudoginseng . Em doses grandes ou excessivas, foi relatado que o Ginseng causa agitação, insônia e elevação da pressão arterial, enquanto mastalgia e sangramento vaginal foram observados nas doses recomendadas ( Baldwin et al., 1986 ; Dunnick e Nyska, 2013).). Outros efeitos adversos relatados incluem nervosismo transitório, excitação, insônia, incapacidade de concentração, dor de cabeça, epistaxe e alergias. Um caso de síndrome de Stevens-Johnson grave, mas não fatal, foi relatado após uma administração de 3 dias de Ginseng ( Dega et al., 1996 ). Além disso, o sangramento espontâneo da íris para a câmara anterior do olho foi associado ao uso de extrato de G. biloba ( Rosenblatt e Mindel, 1997 ). Relatos de casos separados também associaram o uso de G. biloba ao desenvolvimento de lesões subdurais bilaterais. hematomas e hemorragia subaracnóidea ( Rowin e Lewis, 1996 ; Vale, 1998 ).
KAVA ( Piper methysticum )
Kava é conhecido por sua atividade depressora do SNC e é comumente usado como agente ansiolítico. Os efeitos colaterais comumente relatados desta planta medicinal incluem dor de cabeça, tontura, desconforto gastrointestinal e dormência localizada após a ingestão oral. Grandes dosagens demonstraram ser capazes de dar origem a pele seca e escamosa e descoloração amarelada da pele e unhas, fotossensibilidade e vermelhidão dos olhos. O consumo excessivo de kava também pode levar à fotofobia e diplopia ( Boullata e Nace, 2000 ). Os efeitos relaxantes musculares e anticonvulsivantes desta planta têm sido atribuídos ao seu constituinte ativo de pironas. Foi relatada interação significativa de kava com outros depressores do SNC que podem levar a um estado comatoso e, como tal, o uso concomitante com esses agentes geralmente não é aconselhado.Almeida e Grimsley, 1996 ; Wong et al., 1998 ). Em 2002, a Food and Drug Administration dos EUA recebeu vários relatórios de lesões relacionadas ao fígado ao lado de uma jovem previamente saudável que eventualmente necessitou de transplante de fígado após o consumo de produtos contendo kava. Isso levou a FDA a alertar os consumidores sobre o risco potencial de lesão hepática grave associada ao uso de suplementos alimentares contendo kava. Esses riscos relacionados ao fígado também levaram agências reguladoras de outros países, incluindo Alemanha, Suíça, França, Canadá e Reino Unido, a alertar os consumidores sobre os riscos potenciais do uso de kava e também consideraram a retirada de produtos contendo kava do mercado. ( Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA, 2002). Em mais de 25 relatos de eventos adversos fora dos EUA, produtos contendo kava foram associados a lesões relacionadas ao fígado, como hepatite, cirrose e insuficiência hepática, com alguns dos pacientes afetados eventualmente necessitando de transplantes de fígado ( US Food and Drug Administration, 2002 ).
Erva de São João
Hypericum perforatum, popularmente conhecido como erva de São João, contém compostos ativos, como hipericina, hiperforina e melatonina. Já foi usado contra infecções virais, mas ganhou maior uso para sintomas depressivos leves ( Bennett et al., 1998 ; Rey e Walter, 1998 ). Os efeitos adversos relatados associados ao seu uso incluem reações alérgicas, dor de cabeça, tontura, inquietação, fadiga, boca seca, náusea, vômito, constipação e fotossensibilidade. Hiperestesia e uma síndrome de dispnéia e hiperventilação com dor de cabeça ruborizada, midríase, náusea, palpitações e tremores foram relatados ( Rey e Walter, 1998 ). Schneck (1998)relataram um episódio hipomaníaco em um paciente com histórico de transtorno do pânico que tomou tintura de erva de São João por 10 dias. O episódio hipomaníaco, no entanto, foi resolvido dentro de 2 dias após a descontinuação do fitoterápico. A interação da erva de São João com antidepressivos e anticoagulantes foi demonstrada e o remédio herbal geralmente não é recomendado na gravidez devido à sua atividade uterotônica ( Rey e Walter, 1998 ).
Desafios associados ao monitoramento da segurança de medicamentos fitoterápicos
Com o enorme consumo global de produtos fitoterápicos e medicamentos, já é hora de incluí-los nos sistemas de farmacovigilância. Em termos de exposição da população, é essencial identificar os riscos associados ao uso de fitoterápicos e, nesse sentido, a segurança desses produtos tornou-se uma questão de grande importância para a saúde pública ( OMS, 2004 , 2005b ). Não há dúvida de que o aumento dos casos de intoxicação associados ao uso de medicamentos fitoterápicos em muitas partes do mundo nos últimos tempos exige a necessidade de garantir uma avaliação completa da toxicidade, juntamente com a farmacovigilância ativa desses produtos, a fim de promover seu uso seguro e proteger saúde pública ( Zhou et al., 2013 ).
O desenvolvimento e a implementação da regulamentação de medicamentos tradicionais ou fitoterápicos em diferentes partes do mundo são frequentemente confrontados com vários desafios. Os desafios frequentemente encontrados e comuns a muitos países são aqueles relacionados ao status regulatório, avaliação de segurança e eficácia, controle de qualidade, monitoramento de segurança e conhecimento inadequado ou insuficiente sobre medicamentos tradicionais, complementares/alternativos e fitoterápicos dentro das autoridades reguladoras nacionais de medicamentos ( OMS, 2005b ).
Desafios relacionados ao status regulatório de medicamentos fitoterápicos
A definição e categorização de medicamentos fitoterápicos variam de um país para outro. Dependendo dos regulamentos aplicáveis a alimentos e medicamentos, uma única planta medicinal pode ser categorizada como alimento, alimento funcional, suplemento alimentar ou fitoterápico em diferentes países. Isso introduz sérias dificuldades na definição do conceito de fitoterápicos para fins de regulamentação nacional de medicamentos e, ao mesmo tempo, confunde pacientes e consumidores ( OMS, 2005b ). Nos Estados Unidos, por exemplo, os produtos naturais são regulamentados sob o Dietary Supplement Health and Education Act (DSHEA) de 1994 ( US Food and Drug Administration, 2012). Por definição, um suplemento dietético é um produto que é ingerido e se destina a complementar a dieta e contém um “ingrediente alimentar”. Os ingredientes dietéticos nesses produtos podem incluir vitaminas, minerais, ervas ou outros botânicos ( US Food and Drug Administration, 2011 ). De acordo com o DSHEA, estudos de toxicidade adicionais geralmente não são necessários se a erva estiver no mercado antes de 1994 ( National Institute of Health (NIH) Office of Dietary Supplements, 2011). A este respeito, a FDA tem o ônus de provar que um medicamento à base de plantas ou “ingrediente dietético” é tóxico ou não é seguro para uso. Outro grande desafio em muitos países é o fato de que as informações regulatórias sobre medicamentos fitoterápicos muitas vezes não são compartilhadas entre as autoridades regulatórias e os centros de monitoramento de segurança ou farmacovigilância ( OMS, 2004 ).
Desafios Relacionados à Avaliação de Segurança e Eficácia
Não há como negar o fato de que os requisitos, bem como os protocolos de pesquisa, padrões e métodos necessários para a avaliação da segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos são muito mais complexos do que aqueles exigidos para fármacos convencionais ou ortodoxos ( WHO, 2005b ; Zhou et . al., 2013 ). Um único medicamento fitoterápico ou planta medicinal pode conter centenas de constituintes naturais, e um medicamento fitoterápico misto pode conter várias vezes esse número. Suponha que cada ingrediente ativo fosse isolado de uma erva individual a partir da qual o fitoterápico é formulado ou produzido, o tempo e os recursos necessários seriam enormes. Tal análise pode ser praticamente impossível, especialmente quando um produto fitoterápico é uma mistura de duas ou mais ervas ( WHO, 2005b).
Desafios relacionados ao controle de qualidade de medicamentos fitoterápicos
A qualidade dos materiais de origem utilizados na produção de medicamentos fitoterápicos determina em grande parte a segurança e eficácia desses remédios fitoterápicos. Geralmente, a qualidade dos materiais de origem depende não apenas de fatores intrínsecos (genéticos), mas também de fatores extrínsecos, como condições ambientais, boas práticas agrícolas e boas práticas de coleta (GACP) para plantas medicinais, incluindo seleção e cultivo de plantas. É a combinação desses fatores que dificulta o controle de qualidade das matérias-primas dos fitoterápicos ( WHO, 2004 , 2005b). De acordo com as boas práticas de fabricação (BPF), a identificação correta de espécies de plantas medicinais, armazenamento especial e métodos especiais de higienização e limpeza para diversos materiais são requisitos importantes para o controle de qualidade dos materiais de partida.
Um dos grandes desafios frequentemente encontrados no controle de qualidade de produtos fitoterápicos acabados, especialmente produtos fitoterápicos de mistura, é a dificuldade em verificar a inclusão de todas as plantas ou matérias-primas ( WHO, 2005b ). Assim, os requisitos e métodos gerais para controle de qualidade de produtos fitoterápicos acabados permanecem muito mais complexos do que para outros produtos farmacêuticos ( WHO, 2003 , 2004 , 2005b). Para garantir a segurança e eficácia dos medicamentos fitoterápicos, portanto, a OMS continua a recomendar a instituição de medidas de garantia e controle de qualidade, como especificações e padrões nacionais de qualidade para materiais fitoterápicos, BPF para medicamentos fitoterápicos, rotulagem e esquemas de licenciamento para fabricação, importação e comercialização , em países onde os fitoterápicos são regulamentados ( OMS, 2004 ).
Desafios relacionados ao monitoramento de segurança de medicamentos fitoterápicos
Nos últimos anos, questões relacionadas ao aumento do uso de produtos fitoterápicos em países desenvolvidos, dependência de muitas pessoas que vivem em países em desenvolvimento de plantas como principal fonte de medicamentos, juntamente com a ausência ou fraca regulamentação de fitoterápicos na maioria dos países e a ocorrência de altas perfilam preocupações de segurança, aumentaram a conscientização sobre a necessidade de monitorar a segurança e aprofundar a compreensão de possíveis benefícios nocivos e potenciais associados ao uso de medicamentos fitoterápicos ( Rodrigues e Barnes, 2013). Os eventos adversos decorrentes do consumo de fitoterápicos são atribuíveis a diversos fatores, entre os quais o uso da espécie errada de planta por engano, adulteração de fitoterápicos com outros medicamentos não declarados, contaminação com substâncias tóxicas ou perigosas, superdosagem, uso indevido de fitoterápicos por profissionais de saúde ou consumidores e uso de fitoterápicos concomitantemente com outros medicamentos.
Embora a avaliação da segurança de medicamentos fitoterápicos tenha se tornado uma questão importante para consumidores, autoridades regulatórias e profissionais de saúde, a análise de eventos adversos relacionados ao uso desses produtos é muito mais complexa do que no caso de fármacos convencionais ( OMS, 2005b ; Zhou et al., 2013 ). Também é reconhecido que a avaliação da segurança é complicada por fatores como a origem geográfica do material vegetal, diferentes técnicas de processamento, via de administração e compatibilidade com outros medicamentos ( Zhang et al., 2012).). Além disso, há falta de conhecimento e/ou pouca ênfase na importância da botânica taxonômica e documentação pela maioria dos fabricantes de fitoterápicos e isso apresenta desafios peculiares durante a identificação e coleta de plantas medicinais usadas para fitoterápicos ( Farah et al., 2000). ). Para eliminar a confusão criada pelos nomes comuns, é necessário adotar os nomes binomiais mais comumente usados (incluindo seus sinônimos binomiais) para plantas medicinais. Por exemplo, Artemisia absinthium L., que contém um derivado narcótico ativo e capaz de causar distúrbios do SNC e deterioração mental generalizada, tem pelo menos 11 nomes comuns diferentes. Sete dos nomes comuns não têm nenhuma semelhança com seu nome botânico. Como os nomes comuns são usados principalmente,Heliotropium europaeum (heliotrópio), que contém potentes alcalóides pirrolidina hepatotóxicos, é frequentemente confundido com Valerian officinalis (heliotrópio de jardim), conhecido por conter valepotriatos com propriedades sedativas e relaxantes musculares. Isso explica por que é importante fornecer o nome científico exato da planta, a parte da planta usada e o nome do fabricante ao relatar reações adversas a medicamentos fitoterápicos. Portanto, o monitoramento eficaz da segurança dos fitoterápicos exigirá uma colaboração eficaz entre botânicos, fitoquímicos, farmacologistas e outras partes interessadas importantes.
Conclusão e recomendações
A aceitação global e o uso de medicamentos fitoterápicos e produtos relacionados continuam a assumir um aumento exponencial. Questões relacionadas a reações adversas nos últimos tempos também estão se tornando mais vívidas, aumentando em prevalência e não mais discutíveis devido ao equívoco anterior de considerar ou categorizar medicamentos fitoterápicos como “seguros” porque são derivados de fontes “naturais”. A realidade é que “segurança” e “natural” não são sinônimos. Portanto, as políticas regulatórias sobre fitoterápicos precisam ser padronizadas e fortalecidas em escala global. As autoridades reguladoras relevantes em diferentes países do mundo precisam ser proativas e continuar a implementar medidas apropriadas para proteger a saúde pública, garantindo que todos os medicamentos fitoterápicos aprovados para venda sejam seguros e de qualidade adequada.
Os fornecedores de medicamentos, como médicos, enfermeiros e farmacêuticos, geralmente têm pouco treinamento e compreensão de como os medicamentos fitoterápicos afetam a saúde de seus pacientes. Muitos deles também são mal informados sobre esses produtos e como estão sendo usados. O treinamento adequado é agora muito essencial, uma vez que a maioria dos pacientes quase sempre usa outros tipos de medicamentos prescritos ou não prescritos. Apesar de o envolvimento ativo dos profissionais de saúde ortodoxos ser continuamente solicitado e a enorme responsabilidade deles recair em termos de suas valiosas contribuições para o monitoramento da segurança dos medicamentos, também é muito importante que todos os fornecedores de medicamentos fitoterápicos sejam suficientemente capacitados para desempenhar um papel no monitoramento da segurança de medicamentos fitoterápicos. Isso, porém, deve ser em colaboração com os profissionais de saúde ortodoxos. Para que isso seja eficaz, seria essencial criar uma atmosfera de confiança para facilitar o compartilhamento adequado do conhecimento sobre o uso e a segurança dos fitoterápicos. De fato, a educação dos profissionais de saúde, fornecedores de fitoterápicos e pacientes/consumidores é vital para a prevenção de riscos potencialmente graves decorrentes do uso indevido de fitoterápicos.
De importância crucial também é uma base de conhecimento apropriada relevante para a tomada de decisões de diagnóstico e tratamento. Além disso, o profissional de saúde individual também deve mostrar compromisso suficiente para entender o uso de medicamentos fitoterápicos. Isso pode ser feito por meio de perguntas relevantes sobre o uso desses remédios fitoterápicos, entre outros, sempre que encontrarem pacientes que estejam tomando esses medicamentos. Os profissionais de saúde que trabalham em centros de intoxicação e serviços de informação em saúde também precisam ser informados sobre medicamentos fitoterápicos. Finalmente, como acontece com outros medicamentos para uso humano, tornou-se obrigatório que os medicamentos fitoterápicos sejam cobertos em todos os países do mundo por uma estrutura regulatória de medicamentos para garantir que estejam em conformidade com os padrões exigidos de segurança, qualidade e eficácia.
Declaração de conflito de interesse
O autor declara que a pesquisa foi realizada na ausência de qualquer relação comercial ou financeira que pudesse ser interpretada como um potencial conflito de interesses.
Agradecimentos
Martins Ekor agradece o apoio prestado pelo Dr. Oluwayemisi E. Ekor durante a preparação deste manuscrito.
Referências
Citação: Ekor M (2014) O uso crescente de fitoterápicos: questões relacionadas a reações adversas e desafios no monitoramento da segurança. Frente. Pharmacol. 4 :177. doi: 10.3389/ffar.2013.00177🔵 Acompanhe nosso blog site no Google News para obter as últimas notícias 📰 aqui
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