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A patogênese e imunobiologia da varíola do camundongo - Mousepox

AR NEWS NOTÍCIAS 08 de junho de 2022
Vírus mousepox - camundongo
Vírus mousepox - camundongo


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O vírus Ectromelia é um ortopoxvírus específico de camundongo que, após infecção da pata ou transmissão natural, causa varíola na maioria das cepas de camundongos, enquanto algumas cepas, como C57BL/6, são resistentes à doença, mas não à infecção. 

A varíola do camundongo é uma doença aguda, sistêmica e altamente letal de notável semelhança com a varíola, causada pelo vírus específico da varíola humana. 

A partir de 1929 com sua descoberta por Marchal, o trabalho com ECTV forneceu informações essenciais para nossa compreensão atual sobre como os vírus se espalham linfo-hematogenicamente, o controle genético da resistência antiviral, o papel de diferentes componentes do sistema imunológico inato e adaptativo no controle de infecções primárias e secundárias com vírus agudos e como os mecanismos de evasão imune implantados pelo vírus afetam a virulência


História

O ECTV foi descoberto em 1930 por J. Marchal, como uma infecção espontânea de camundongos de laboratório no Instituto Nacional de Pesquisa Médica em Londres. Foi chamado de ectromelia infecciosa devido à ocorrência frequente de amputação de um pé em animais que se recuperaram da infecção. Logo depois, JE Barnard mostrou, por microscopia ultravioleta (UV), que tinha virions ovais aproximadamente do mesmo tamanho que os do vírus vaccinia (VACV). Os únicos outros experimentos feitos com o vírus naquela época envolviam estudos de epidemias experimentais por WWC Topley e seus colegas.

Em 1946, FM Burnet, em Melbourne, mostrou que o ECTV estava sorologicamente relacionado ao VACV. Durante epidemias experimentais realizadas no laboratório de Burnet, F. Fenner descobriu que em animais que não morriam de hepatite aguda havia uma erupção cutânea, e denominou a doença de varíola do camundongo. Estudos subsequentes levaram ao desenvolvimento de um modelo clássico explicando a disseminação do vírus pelo corpo em infecções virais generalizadas com erupção cutânea.

Em laboratórios na Europa e nos EUA, o vírus era considerado uma grande ameaça às colônias de camundongos de laboratório, e medidas rigorosas foram tomadas para impedir sua entrada nos EUA. Somente após extensos surtos em várias cidades daquele país em 1979 foram realizados estudos do vírus nos EUA, em laboratórios de alta segurança.

VÍRUS DA ECTROMÉLIA (VÍRUS MOUSEPOX)

O vírus Ectromelia , a causa da varíola do camundongo, foi espalhado inadvertidamente em todo o mundo em remessas de camundongos de laboratório e produtos de camundongo, e foi relatado repetidamente em laboratórios na América do Norte, Europa e Ásia. Surtos em colônias de camundongos nos Estados Unidos resultaram da importação de camundongos infectados ou produtos de outros países – por exemplo, via material tumoral de camundongo e fontes comerciais de soro de camundongo da China. 

A origem do vírus da ectromelia permanece um mistério. Ele apareceu pela primeira vez em uma colônia de ratos de laboratório na Inglaterra, envolvendo ratos com perda de membros e caudas. O nome é derivado das designações gregas ectro , que significa aborto, e melia , que significa membro ( Fig. 1 ).). Desde então, a doença se espalhou pelo mundo, mas sua ocorrência é esporádica e rara.
rato com mousepox
rato com mousepox


Existem várias cepas nomeadas de vírus ectromelia que variam em virulência, incluindo NIH-79, Wash-U, Moscou, Hampstead, St. Louis-69, Bejing-70 e Ishibashi I–III. A gravidade da doença é determinada pela cepa do vírus, mas o genótipo e a idade do camundongo também são determinantes importantes. As cepas de camundongo suscetíveis incluem C3H, A, DBA, SWR, CBA e BALB/c. As cepas de camundongo resistentes incluem AKR e C57BL/6. A infecção é adquirida principalmente através de abrasões na pele e contato direto. O vírus pode ser eliminado da pele, secreções respiratórias, fezes e urina. Genótipos de camundongos altamente suscetíveis desenvolvem infecção disseminada, mas morrem rapidamente em poucas horas e liberam pouco vírus. Genótipos de camundongos altamente resistentes desenvolvem infecções mais limitadas e se recuperam antes da disseminação do vírus. Ratos com suscetibilidade intermediária são, portanto, críticos para surtos de doenças, na medida em que desenvolvem infecções disseminadas e sobrevivem tempo suficiente para espalhar o vírus para outros animais. Nessas circunstâncias, esses camundongos desenvolvem lesões necrosantes multifocais em muitos órgãos, particularmente fígado, tecidos linfoides e baço, bem como erupção cutânea disseminada e gangrena dos membros. A necrose das placas de Peyer no intestino pode resultar em hemorragia intestinal. Colônias que contêm camundongos de vários genótipos e perturbações imunológicas estão em maior risco de alta mortalidade, pois podem conter camundongos semi-suscetíveis que sustentam a infecção e camundongos altamente suscetíveis que contribuem para alta mortalidade. Nessas circunstâncias, o quadro clínico típico na população é um espectro de doença clínica, variando de infecções subclínicas a alta mortalidade.

As consequências da introdução do vírus da ectromelia em uma colônia de camundongos são suficientemente graves para que seja necessário um diagnóstico rápido e definitivo. A varíola do camundongo pode ser diagnosticada pelo exame histopatológico dos tecidos dos casos suspeitos, tendo como características diagnósticas os sinais clínicos típicos e lesões macroscópicas e, histologicamente, a presença de necrose multifocal de muitos tecidos, com distintos corpos de inclusão citoplasmáticos eosinofílicos nas células epiteliais nas bordas de lesões de pele e mucosas. A microscopia eletrônica também é um valioso auxiliar de diagnóstico: vírions distintos podem ser vistos em qualquer tecido infectado. O vírus pode ser isolado em culturas de células embrionárias de camundongo e identificado por meios imunológicos.

Como os camundongos são infectados prontamente por inoculação, soro de camundongo contaminado por vírus, linhas de hibridoma, tumores transplantáveis ​​ou tecidos constituem um risco para colônias de laboratório previamente livres de infecção. A prevenção e o controle da varíola do camundongo são baseados na quarentena e na regulação da importação e distribuição do vírus da ectromelia, camundongos e materiais que podem estar carregando o vírus. No entanto, como essas precauções não oferecem proteção contra fontes insuspeitas de infecção, testes sorológicos regulares (ELISA) são realizados em muitas colônias que abrigam animais valiosos. Em linhagens de camundongos imunocompetentes, a infecção é aguda e os animais se recuperam sem status de portador. Assim, os animais soropositivos podem ser colocados em quarentena, mantidos sem reprodução por algumas semanas, e então usados ​​para restabelecer colônias de reprodução. A vacinação com o vírus vaccinia (estirpe IHD-T) tem sido usada para proteger colônias valiosas contra doença clínica grave, mas a vacinação não previne a infecção ou transmissão do vírus ectromelia. A vacinação, no entanto, também obscurecerá a sorovigilância, porque o vírus vaccinia é transmissível entre camundongos e pode permanecer enzoótico na população.

Patologia.
O vírus Ectromelia se multiplica no citoplasma da célula e produz dois tipos de corpos de inclusão. O tipo A (corpo de Marchal) é bem demarcado e acidófilo em cortes histológicos padrão. É encontrado principalmente nas células epiteliais da pele ou membranas mucosas e também pode ser encontrado na mucosa intestinal ( Fig. 2 ). A inclusão do tipo B é basofílica e pode ser encontrada em todas as células infectadas com ectromelia. No entanto, é difícil de visualizar a menos que as células sejam coradas intensamente com hematoxilina ou, preferencialmente, por imuno-histoquímica para antígenos de vírus ectromelia em seções de tecido fixadas em formalina e embebidas em parafina ( Jacoby e Bhatt, 1987 ) ( Fig. 3).
Pele com inclusões intracitoplasmáticas do vírus da ectromelia.
Fig 2 -Pele com inclusões intracitoplasmáticas do vírus da ectromelia.

Diagrama que ilustra a patogênese da varíola do camundongo.	 (De Fenner, 1948. ) Copyright © 1948
Fig -3 Diagrama que ilustra a patogênese da varíola do camundongo (De Fenner, 1948. ) Copyright © 1948


Após a invasão da pele, a multiplicação viral ocorre no linfonodo de drenagem e segue-se uma viremia primária ( Fig. 3 ). O envolvimento esplênico e hepático começa dentro de 3 a 4 dias, após o que grandes quantidades de vírus são disseminadas no sangue para a pele. Essa sequência leva aproximadamente 1 semana e, a menos que os camundongos morram de infecção hepatoesplênica aguda, termina com o desenvolvimento de uma lesão cutânea primária no local original de entrada viral. A lesão primária deve-se ao desenvolvimento da imunidade celular antiviral.

Necrose hepatocelular grave ocorre em camundongos suscetíveis durante os estágios agudos da varíola do camundongo. Manchas brancas indicativas de necrose se desenvolvem por todo o fígado. Em casos não fatais, a regeneração começa nas margens das áreas necróticas, mas a inflamação é variável. A necrose esplênica na doença aguda geralmente precede a necrose hepática, mas é igual ou mais grave ( Fig. 4 ). A necrose e a cicatrização da polpa vermelha e branca podem produzir um padrão macroscópico de “mosaico” branco e marrom-avermelhado ( Fig. 5 ). Necrose do timo, linfonodos, placas de Peyer, mucosa intestinal e trato genital também foram observadas durante a infecção aguda, enquanto camundongos resistentes ou convalescentes podem desenvolver hiperplasia linfóide. Infecção intestinal grave pode ser acompanhada de hemorragia.

Necrose esplênica em camundongo aguda.
  Fig 4 -Necrose esplênica em camundongo aguda.

“Baço de mosaico” de um camundongo que sobreviveu à varíola aguda.
Fig 5 -“Baço de mosaico” de um camundongo que sobreviveu à varíola aguda.

A lesão cutânea primária, que ocorre de 6 a 10 dias após a exposição, é um inchaço localizado que aumenta devido ao edema inflamatório. A necrose do epitélio dérmico provoca uma crosta superficial e cicatriza como uma cicatriz profunda e sem pelos. Lesões cutâneas secundárias (erupção cutânea) desenvolvem-se 2 a 3 dias depois como resultado de viremia. Eles são frequentemente múltiplos e generalizados e podem estar associados aconjuntivite, com blefarite e, em casos graves, com úlceras bucais e linguais. As lesões da pele também podem ulcerar e formar crostas antes de cicatrizar.
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