Pesquisadores do Instituto de Imunologia La Jolla (LJI) estão projetando melhores terapias para o tratamento do vírus Ebola e seus parentes mortais.
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| Resumo gráfico ebola |
Apesar da confusão de nomes, o vírus Ebola é apenas uma espécie do gênero Ebolavirus . Há as espécies do vírus Ebola (duas palavras), e depois há o Sudan ebolavirus, Bundibugyo ebolavirus, Reston ebolavirus, Taï Forest ebolavirus e Bombali ebolavirus.
Esses vírus são todos perigosos, mas os cientistas até agora só desenvolveram terapias contra o vírus Ebola mais conhecido. Para salvar vidas, os médicos precisam de terapias de amplo espectro que neutralizem o maior número possível de espécies de vírus Ebola .
LJI Presidente e CEO Erica Ollmann Saphire, Ph.D. e seu parceiro Rafi Ahmed, Ph.D. na Emory University estão em busca de anticorpos humanos que visam locais vulneráveis em todas as espécies de Ebolavirus .
O último estudo da equipe, publicado na revista Cell , mostra que dois anticorpos humanos inteligentes podem atacar duas espécies de ebolavirus ao mesmo tempo: o vírus Ebola e o vírus do Sudão. Essas duas espécies são responsáveis pelos maiores e mais mortíferos surtos. O novo relatório sugere que os pesquisadores podem combinar esses dois anticorpos potentes para fazer uma poderosa terapia antiviral.
“Encontrar anticorpos com essa amplitude é importante porque não sabemos qual vírus do gênero ebolavírus vai surgir em seguida”, diz Saphire.
O que torna esses anticorpos especiais?
Para saber como esses anticorpos neutralizam os vírus ebola, os bolsistas de pós-doutorado da LJI Xiaoying Yu, Ph.D., e Jake Milligan, Ph.D., lideraram o uso de uma técnica de imagem chamada microscopia crioeletrônica. Essa técnica deu a eles uma visão clara de como os dois anticorpos, chamados 1C3 e 1C11, se ligam a locais vulneráveis em uma proteína chave do vírus ebola, chamada glicoproteína.
A equipe ficou surpresa ao ver que 1C3 atacou a glicoproteína de uma maneira inesperada. Em vez de se prender a um local na glicoproteína, como uma chave em uma fechadura, o 1C3 se alojou em uma configuração assimétrica, o que permitiu bloquear três locais de glicoproteína de uma só vez.
“Este anticorpo pode ultrapassar seu peso”, diz Saphire. “O anticorpo é capaz de bloquear três locais no vírus ao mesmo tempo usando diferentes alças e estruturas para ancorar em cada um. Isso é notável.”
Enquanto isso, o anticorpo 1C11 emparelhado se liga à maquinaria de fusão que o vírus normalmente usaria para entrar e infectar as células hospedeiras. Como explica Saphire, porque a maquinaria de fusão tem um trabalho tão crítico, parece muito semelhante entre o vírus do Sudão e o vírus Ebola. “Este é um local de amplo reconhecimento e resistência a qualquer escape de anticorpos”, diz ela. “É assim que esse anticorpo ganha amplitude.”
Ainda há mais quatro espécies de Ebolavirus para tratar, mas o vírus Ebola e o vírus do Sudão causaram os maiores e mais letais surtos.
Há mais uma razão pela qual esses dois anticorpos formam um time dos sonhos: eles não são facilmente distraídos.
Embora existam terapias de anticorpos contra o vírus Ebola, alguns anticorpos nessas terapias não neutralizam o vírus. Em vez disso, os anticorpos se concentram em uma proteína chamariz, chamada glicoproteína solúvel, que o vírus produz.
Felizmente, 1C3 e 1C11 ignoram o chamariz e vão direto para a estrutura glicoproteica de superfície real do vírus. Isso significa que os pesquisadores poderiam usar menos anticorpos para atacar efetivamente o vírus Ebola e o vírus do Sudão. “Se 80-90% do que existe é algum tipo de cortina de fumaça, ter anticorpos que possam atingir o ponto vulnerável é valioso”, diz Saphire.
Os dois anticorpos tinham o material certo - e tiveram um desempenho muito bom fora do laboratório. Os colaboradores do estudo descobriram que a combinação de 1C3 e 1C11 em uma terapia de anticorpos pode proteger contra o vírus Ebola e a doença do vírus do Sudão em primatas não humanos, revertendo sintomas graves.
“Ambos são anticorpos muito potentes”, diz Yu.
O que isso significa para os pacientes?
O poder de combate de 1C3 e 1C11 pode significar mais vidas salvas quando cada segundo importa. Os efeitos de amplo espectro dos dois anticorpos os tornam uma terapia promissora para situações em que os médicos não têm tempo para descobrir qual espécie de vírus Ebola é responsável.
Melhor ainda, esses anticorpos podem ser eficazes mesmo quando administrados tardiamente no curso da doença. Este tratamento tardio seria extremamente valioso porque muitos pacientes com vírus Ebola ou vírus do Sudão já progrediram muito para a infecção quando são diagnosticados.
“Os primeiros sintomas do vírus Ebola tendem a ser febre e dor de cabeça, que podem parecer muitas doenças diferentes”, diz Saphire. “Um anticorpo que pode ser usado mais tarde no curso da doença é muito mais útil.”
No futuro, a equipe está tentando descobrir o quanto a dosagem pode ser menor. No ensaio com primatas não humanos, mesmo a dose mais baixa forneceu 100% de proteção. Yu diz que uma dose mais baixa pode ser tão eficaz. Esta é uma pergunta importante a ser respondida porque doses mais baixas tornariam a terapia muito mais barata de produzir.
Então, por muitas razões, um coquetel de anticorpos melhor significa esperança para os pacientes.
Referência: “O reconhecimento de glicoproteína assimétrica e não estequiométrica por dois anticorpos distintos resulta em ampla proteção contra ebolavírus” por Jacob C. Milligan, Carl W. Davis, Xiaoying Yu, Philipp A. Ilinykh, Kai Huang, Peter J. Halfmann, Robert W . Cross, Viktoriya Borisevich, Krystle N. Agans, Joan B. Geisbert, Chakravarthy Chennareddy, Arthur J. Goff, Ashley E. Piper, Sean Hui, Kelly CL Shaffer, Tierra Buck, Megan L. Heinrich, Luis M. Branco, Ian Crozier, Michael R. Holbrook, Jens H. Kuhn, Yoshihiro Kawaoka, Pamela J. Glass, Alexander Bukreyev, Thomas W. Geisbert, Gabriella Worwa, Rafi Ahmed e Erica Ollmann Saphire, 17 de março de 2022, Cell .
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