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A doença de Huntington é causada por uma única mutação genética |
Equipe da UCLA Health desenvolve novo modelo de camundongo para esclarecer o mistério em torno do início da doença de Huntington
A descoberta pode melhorar o direcionamento de possíveis terapias para a doença de Huntington
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Pesquisadores do Jane and Terry Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior da UCLA e da David Geffen School of Medicine da UCLA desenvolveram um novo modelo de camundongo da doença de Huntington que recapitula mais características semelhantes à doença de Huntington do que os modelos anteriores. Ele está fornecendo novas pistas para o mistério em torno de como as mutações genéticas ditam o início da doença e dando aos pesquisadores uma nova e poderosa ferramenta para testar novas terapias envolvendo múltiplos alvos para tratar o devastador distúrbio neurológico.
A doença de Huntington afeta mais de 30.000 pessoas nos EUA, de acordo com o Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame, causando uma variedade de sintomas, como alterações de personalidade, julgamento prejudicado, marcha instável e movimentos involuntários, fala e deglutição. Embora geralmente comece entre os 30 e os 50 anos, pode ocorrer um início mais precoce (abaixo dos 20 anos) ou mais tarde (após os 70 anos).
A doença de Huntington é um distúrbio neurodegenerativo familiar em que um filho de pais com a doença tem 50% de chance de herdar o gene mutado causador, chamado huntingtina. Em pessoas que não têm a doença de Huntington, o gene normalmente contém cerca de 18 repetições de letras de DNA CAG, mas aqueles com esta doença podem ter 40 repetições ou muito mais; os trechos mais longos encontrados em pacientes até agora contêm mais de 100 repetições CAG.
“Como a doença de Huntington é causada por uma única mutação genética, é concebível que seja mais fácil para a intervenção terapêutica. No entanto, embora essa mutação tenha sido encontrada há cerca de 30 anos e cientistas de todo o mundo lutem muito para encontrar um tratamento modificador da doença, até agora, todos os esforços ainda não foram bem-sucedidos, especialmente com a interrupção do promissor ensaio clínico do ano passado para menor expressão de huntingtina mutante que foi um revés para a comunidade de DH,” disse o Dr. X. William Yang, professor de psiquiatria e ciências biocomportamentais e Presidente Terry Semel em Investigação e Tratamento da Doença de Alzheimer na Escola de Medicina David Geffen da UCLA.
Este estudo do Yang Lab foi projetado para responder a um mistério genético na doença de Huntington. Estudos anteriores no campo se concentraram nos produtos proteicos tóxicos codificados pelas repetições CAG, uma série de resíduos de aminoácidos (glutamina) que são tóxicos para os neurônios. No entanto, estudos genéticos humanos recentes com milhares de pacientes em HD revelaram um achado inesperado: pacientes com interrupções de CAA (CAA também codifica glutamina) nas repetições CAG têm um início mais tardio da doença em comparação com pacientes sem tais interrupções, mas com a mesma repetição de glutamina.
“Neste estudo, desenvolvemos o primeiro modelo de camundongo transgênico genômico humano da doença de Huntington com longas – cerca de 120 – repetições CAG ininterruptas e comparamos o novo modelo ao nosso modelo de HD anterior com interrupções frequentes de CAA. Juntos, eles mostraram que a longa repetição CAG é seletivamente tóxica para o corpo estriado, a região do cérebro que controla o movimento e a cognição e é a mais afetada na doença de Huntington”, disse Yang.
Yang, autor sênior de um artigo publicado on-line em 2 de fevereiro de 2022, na revista Neuron , acrescentou que, entre outras descobertas, o estudo fornece evidências de que o novo modelo com longas repetições CAG pode ser tóxico nos níveis de DNA, RNA e proteína em regiões do cérebro afetadas por Huntington na época do início da doença.
O novo modelo de camundongo tem um subconjunto de déficits comportamentais semelhantes à doença de Huntington, como déficits motores e distúrbios do sono, e outras características que estão amplamente ausentes em modelos de camundongos anteriores que carregam o gene da huntingtina humana, como alterações patológicas em células não neuronais e ampla desregulação da expressão gênica na região do cérebro vulnerável à DH.
“Nosso novo modelo é único do ponto de vista terapêutico, pois possui todo o gene da huntingtina humana, incluindo várias variantes de DNA presentes nos pacientes, e possui uma repetição CAG longa e pura”, disse o primeiro autor Dr. Xiaofeng Gu, cientista do projeto. no Centro de Genética Neurocomportamental do Instituto Semel, que foi o principal responsável pela engenharia e caracterização do modelo de camundongo.
O novo modelo desenvolvido no Instituto Semel da UCLA pode ser usado para testar terapias candidatas para diminuir a huntingtina humana e aquelas que visam as toxicidades originadas das repetições CAG puras na huntingtina, disse Yang, acrescentando que também pode ser usado para testar terapias combinatórias contra os dois tipos de alvos. Atualmente, o novo modelo já foi utilizado por duas empresas farmacêuticas e vários laboratórios acadêmicos para testar suas intervenções terapêuticas.
Por: Universidade da Califórnia, Los Angeles (UCLA), Ciências da Saúde
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