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| journal of genetics and genomics |
Resumo
O rápido acúmulo de mutações na variante SARS-CoV-2 Omicron que possibilitou seu surto levanta questões se sua origem proximal ocorreu em humanos ou outro hospedeiro mamífero.
Aqui, identificamos 45 mutações pontuais que a Omicron adquiriu desde a divergência da linhagem B.1.1. Descobrimos que a sequência da proteína do pico do Omicron foi submetida a uma seleção positiva mais forte do que qualquer variante do SARS-CoV-2 relatado, conhecido por evoluir persistentemente em hospedeiros humanos, sugerindo a possibilidade de salto do hospedeiro. O espectro molecular de mutações ( ou seja,, a frequência relativa dos 12 tipos de substituições de bases) adquirida pelo progenitor do Omicron era significativamente diferente do espectro para vírus que evoluíram em pacientes humanos, mas se assemelhava aos espectros associados à evolução do vírus em um ambiente celular de camundongo. Além disso, as mutações na proteína spike Omicron se sobrepuseram significativamente às mutações SARS-CoV-2 conhecidas por promoverem a adaptação a hospedeiros de camundongo, particularmente através da afinidade de ligação da proteína spike aumentada para o receptor de entrada na célula de camundongo. Coletivamente, nossos resultados sugerem que o progenitor de Omicron saltou de humanos para camundongos, rapidamente acumulou mutações conducentes a infectar aquele hospedeiro, então voltou para humanos, indicando uma trajetória evolutiva interespécie para o surto de Omicron.
Palavras-chave
SARS-CoV-2OmicronOrigens evolutivasEspectro molecular de mutaçõesInteração Spike-ACE2Domínio de ligação ao receptor
Introdução
A pandemia da doença coronavírus 2019 (COVID-19), causada pelo vírus SARS-CoV-2 RNA, causou doenças e mortes significativas em todo o mundo. O SARS-CoV-2 variante Omicron foi relatada pela primeira vez na África do Sul em 24 de novembro th , 2021, e foi designado como uma variante de preocupação (VOC) dentro de dois dias pela Organização Mundial de Saúde (OMS) com base no aumento de infecções atribuíveis a esta variante na África do Sul ( ou seja , surto de Omicron). Além disso, o quadro de leitura aberto que codifica a proteína spike (ORF S) de Omicron abriga um número excepcionalmente alto de mutações. Essas mutações são particularmente relevantes para as características da infecção porque a proteína spike SARS-CoV-2 é bem conhecida por mediar a entrada viral na célula hospedeira interagindo com a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfície celular ( Zhou et al., 2020 ). Além disso, a proteína spike também é um alvo para o desenvolvimento de vacinas e terapia de bloqueio de anticorpos ( Huang et al., 2020 ; Martinez-Flores et al., 2021 ).
As origens proximais do Omicron rapidamente se tornaram um tópico controverso de acalorado debate nas comunidades científica e de saúde pública ( Callaway, 2021 ; Kupferschmidt, 2021 ). Muitas mutações detectadas no Omicron raramente foram relatadas entre as variantes do SARS-CoV-2 previamente sequenciadas ( Shu e McCauley, 2017 ; Hadfield et al., 2018), levando a três hipóteses prevalentes sobre sua história evolutiva.
- A primeira hipótese é que o Omicron poderia ter “se espalhado cripticamente” e circulado em uma população com vigilância e sequenciamento viral insuficientes.
- Em segundo lugar, o Omicron pode ter evoluído em um paciente com COVID-19 cronicamente infectado, como um indivíduo imunocomprometido que forneceu um ambiente de hospedeiro adequado que conduz à adaptação do vírus intra-hospedeiro a longo prazo.
- A terceira possibilidade é que Omicron poderia ter acumulado mutações em um hospedeiro não humano e então saltar para os humanos. Atualmente, o segundo cenário representa a hipótese mais popular sobre as origens proximais do Omicron ( Callaway, 2021 ; Kupferschmidt, 2021 ).
As duas primeiras hipóteses assumem que Omicron adquiriu essas mutações em humanos (coletivamente referidas como “hipótese de origem humana” daqui em diante), enquanto a terceira assume que Omicron adquiriu mutações em uma espécie não humana. Com base em nosso trabalho anterior na evolução viral, formulamos a hipótese de que a espécie hospedeira em que o Omicron adquiriu seu conjunto particular de mutações poderia ser determinada pela análise dos espectros moleculares de mutações ( ou seja , a frequência relativa dos 12 tipos de substituições de bases). Em trabalho anterior, mostramos que de novomutações em genomas de vírus de RNA são geradas de uma maneira independente de replicação e são altamente dependentes de mecanismos mutagênicos específicos para o ambiente celular do hospedeiro, resultando em super-representação com tipos de mutação específicos. Por exemplo, espécies reativas de oxigênio (ROS) podem oxidar guanina a 8-oxoguanina e, assim, induzir a transversão G> U ( Li et al., 2006 ; Kong e Lin, 2010 ), enquanto citidina desaminases podem induzir edição de RNA, como C> Transições U ( Blanc e Davidson, 2010 ; Harris e Dudley, 2015 ). Consistente com este fenômeno, vírus pertencentes a ordens diferentes ( por exemplo, poliovírus, vírus Ebola e SARS-CoV-2) foram encontrados para exibir espectros moleculares semelhantes de mutações ao evoluir na mesma espécie de hospedeiro, enquanto membros da mesma espécie de vírus exibem espectros moleculares divergentes ao evoluir em diferentes espécies de hospedeiro ( Shan et al., 2021 ). Uma vez que mutações de novo podem influenciar fortemente o espectro molecular de mutações que se acumulam durante a evolução do vírus de uma maneira específica do hospedeiro, a espécie hospedeira na qual o Omicron adquiriu suas mutações pode ser determinada analisando a informação carregada pelas próprias mutações.
Neste estudo, identificamos mutações adquiridas pela Omicron antes de seu surto e testamos se o espectro molecular dessas mutações era consistente com o ambiente celular de hospedeiros humanos. Dissimilaridades proeminentes foram observadas entre o espectro molecular do Omicron e um conjunto relativamente abrangente de espectros moleculares de variantes conhecidas por terem evoluído em humanos, incluindo aqueles de três isolados de pacientes com COVID-19 crônico. Portanto, examinamos a seguir o espectro molecular de mutações obtidas de uma ampla gama de mamíferos hospedeiros para comparação com o do Omicron. Finalmente, usamos análises baseadas em docking molecular para investigar se as mutações na proteína spike Omicron poderiam estar associadas à adaptação à espécie hospedeira inferida a partir da análise do espectro molecular.
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