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Imunidade do hospedeiro impulsiona a evolução viral da dengue

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Uma nova pesquisa feita por uma equipe de investigadores da Universidade da Flórida, entre outros, fornece evidências de que a imunidade do hospedeiro impulsiona a evolução do vírus da dengue. O trabalho, publicado hoje na Science , analisa retrospectivamente duas décadas de variação genética do vírus da dengue na Tailândia, juntamente com medidas de infecção e imunidade em nível de população.
Esta imagem de microscopia eletrônica de transmissão (TEM) mostra várias partículas redondas do vírus da Dengue que foram reveladas nesta amostra de tecido. Crédito: CDC / Frederick Murphy
Esta imagem de microscopia eletrônica de transmissão (TEM) mostra várias partículas redondas do vírus da Dengue que foram reveladas nesta amostra de tecido. Crédito: CDC / Frederick Murphy


Existem quatro tipos de dengue vírus , e todos os quatro têm co-circularam na Tailândia desde o início dos anos 1960. Isso oferece uma oportunidade de estudar como os vírus competem entre si por hospedeiros humanos.

"Queríamos entender a ecologia e a evolução dos vírus da dengue que circulam em um lugar por um longo período de tempo", disse a principal autora do estudo, Leah Katzelnick, que já fez pós-doutorado em biologia na Universidade da Flórida e agora é chefe do setor viral Unidade de Epidemiologia e Imunidade do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas.

Os tipos de vírus da dengue são agrupados de acordo com a forma como suas proteínas de superfície, ou antígenos, interagem com os anticorpos que combatem a infecção no sangue humano. Os quatro tipos, também chamados de sorotipos, são conhecidos como DENV1 a DENV4. Embora haja variação genética entre cada tipo de vírus da dengue, também há variação dentro de cada tipo de vírus da dengue.

"Queremos entender se ou como a imunidade está levando à extinção ou persistência de linhagens específicas do vírus da dengue que circulam neste lugar. Para isso, caracterizamos a assinatura imunológica dos vírus da dengue isolados em Bangkok por um longo período de tempo", diz Derek Cummings, autor sênior do estudo e professor de biologia da UF.

O novo estudo usou 1.944 amostras de sangue de arquivo de Bangkok. As amostras foram preservadas de pessoas sabidamente doentes com dengue e representam todas as quatro cepas do vírus da dengue de cada ano entre 1994 e 2014. A equipe sequenciou geneticamente mais de 2.000 amostras de vírus.

Os pesquisadores então realizaram testes em um subconjunto menor de amostras que representou uma série de tempo de cada cepa. A partir disso, eles caracterizaram a relação antigênica das cepas entre si ao longo do tempo. As relações antigênicas caracterizam o quão bem uma resposta imune a um vírus protege contra outros vírus.

"Descobrimos que existe um padrão como o da gripe, em que recebemos diferentes vírus a cada ano que são impulsionados pela seleção natural de vírus que evitam a resposta imunológica humana para a população", disse Cummings, que também é membro do corpo docente da UF Emerging Instituto de Patógenos. “Mostramos que isso também está acontecendo com a dengue”.

Mapeamento de mudança antigênica

A equipe usou um processo chamado cartografia antigênica que faz um mapa para visualizar a relação dos vírus.

"Quando dois vírus estão próximos nesse mapa, isso significa que as respostas imunológicas 'vêem' os vírus como semelhantes", diz Katzelnick. "Por exemplo, se você estiver infectado com um vírus, uma resposta imunológica a esse vírus o protegerá contra outro vírus que esteja próximo no mapa."

A equipe descobriu um padrão geral de cepas do vírus da dengue evoluindo umas das outras ao longo do período de estudo de 20 anos. Enquanto os serotipos às vezes oscilavam mais perto, em geral eles se distanciavam.

Mas os resultados também mostram uma relação inversa clara entre o nível de diversidade antigênica em um determinado ano e os níveis de epidemia. Quando a Tailândia experimentou grandes surtos epidêmicos, a diversidade antigênica era baixa. Mas nos anos em que os níveis de epidemia eram inferiores à média, a diversidade antigênica era maior.

"Em geral, pensa-se que se você for infectado com um sorotipo de DENV, ficará imune a esse sorotipo pelo resto da vida", diz Cummings. "Mas tem havido observações em que isso parece não ser estritamente verdade."

Uma explicação para as reinfecções é que os vírus da dengue podem estar sujeitos a forças seletivas naturais para escapar do sistema imunológico de indivíduos previamente infectados. Em essência, eles devem mudar apenas o suficiente para evitar a detecção imunológica em um hospedeiro onde outro sorotipo já causou uma infecção.

"Nossas descobertas sugerem que os vírus da dengue estão se afastando dos vírus que geravam imunidade na população no passado", disse Henrik Salje, co-autor do estudo e professor assistente da Universidade de Cambridge. “É como a história da gripe, a dengue está evoluindo para escapar da imunidade que está na população em um determinado momento. Mas parece estar acontecendo em um ritmo mais lento com a dengue do que com a gripe”.

Implicações

Os pesquisadores já sabiam que existe uma interação complexa entre a imunidade e o vírus da dengue. Quando alguém é exposto a um sorotipo desse vírus, normalmente experimenta uma infecção leve que resulta em infecção parcial. Mas quando eles são expostos novamente, a imunidade parcial pode desencadear uma reação exagerada que pode levar a resultados graves. O vírus da dengue parece, nesses casos, não apenas escapar da resposta imune, mas usá-la em seu proveito para potencialmente aumentar sua taxa de crescimento.

"Noventa a 95% das pessoas que comparecem a um hospital em Bangkok com dengue estão tendo sua segunda infecção", diz Cummings. "E a maioria das pessoas que vivem suas vidas inteiras em Bangkok está sendo infectada várias vezes."

Esse fenômeno de infecção intensificado também pode contribuir para a evolução do patógeno, selecionando vírus que sejam semelhantes o suficiente para aproveitar a resposta imune .

"No geral, os vírus foram ficando cada vez mais diferentes uns dos outros ao longo do tempo, mas também observamos que eles se tornaram mais próximos durante alguns períodos de tempo, especialmente no início da série temporal. Isso indica uma compensação entre fugir da imunidade e tirar vantagem da imunidade parcial, "Katzelnick diz.

Cummings diz que o novo trabalho fornece pistas sobre a ecologia da dengue e também é relevante para o projeto de vacinas e esforços contínuos de vigilância.

"As implicações não são diferentes das que vemos na epidemia de COVID-19. Precisamos atualizar a vigilância viral para entender a imunidade de uma comunidade e o que está circulando", explica Cummings. "Este artigo sugere que os vírus da dengue estão mudando e precisamos atualizar a forma como fazemos a vigilância para entender melhor a imunidade nas populações e, em última análise, reduzir o número de pessoas que adoecem."

Mais informações: Leah Katzelnick et al, Antigenic evolution of dengue virus over 20 years, Science (2021). DOI: 10.1126 / science.abk0058 . www.science.org/doi/10.1126/science.abk0058

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