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RNA mensageiro: como funciona na natureza e na produção de vacinas

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As vacinas há muito são parte integrante dos programas de saúde pública em todo o mundo, reduzindo a propagação e a gravidade das doenças infecciosas. 

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O sucesso das estratégias de imunização para proteger crianças contra doenças como poliomielite, hepatite B e sarampo, e adultos contra influenza e doença pneumocócica, pode ser visto globalmente .



A pandemia COVID-19 criou uma necessidade urgente de uma vacina eficaz. É aqui que as vacinas de RNA mensageiro (mRNA), que são classificadas como uma tecnologia de última geração, ganharam destaque. Décadas de pesquisa e desenvolvimento clínico em plataformas de mRNA sintético para tratamentos de câncer e vacinas para doenças infecciosas como gripe, malária e raiva, finalmente valeram a pena, já que as vacinas de mRNA COVID-19 da Moderna e da Pfizer / BioNTech receberam autorização de uso de emergência. Como resultado, as tecnologias de mRNA foram lançadas aos holofotes do público.


Desenvolvimento de mRNA sintético em vacinas


O ácido ribonucléico (RNA) é uma molécula natural encontrada em todas as nossas células. Existem muitos tipos de RNA, cada um com funções distintas. Como o nome indica, o mRNA atua como um mensageiro importante nas células humanas . Essas moléculas carregam códigos únicos que dizem às nossas células quais proteínas fazer e quando fazê-las. O código é copiado de uma fita de DNA do núcleo da célula, em um processo denominado transcrição. O mRNA é então transportado para o citoplasma (a solução contida na célula), onde a mensagem é 'lida' e traduzida pela maquinaria de produção de proteína da célula. O resultado é uma proteína importante, como uma enzima, anticorpo, hormônio ou componente estrutural da célula.


Quase 40 anos atrás, os cientistas descobriram que podiam imitar a transcrição e produzir mRNA sintético sem uma célula. O processo, conhecido como transcrição in vitro, pode gerar muitas moléculas de mRNA a partir de uma fita de DNA em um tubo de ensaio. Isso requer uma enzima (chamada RNA polimerase) e nucleotídeos (as moléculas que são os blocos de construção do DNA e do RNA). Quando misturados, a polimerase lê a fita de DNA e converte o código em uma fita de mRNA, ligando diferentes nucleotídeos juntos na ordem correta.


Quando o mRNA transcrito in vitro é introduzido em uma célula, ele é "lido" pela maquinaria de produção de proteína da célula de maneira semelhante ao funcionamento do mRNA natural. Em princípio, o processo pode ser usado para gerar mRNA sintético que codifica qualquer proteína de interesse. No caso das vacinas, o mRNA codifica um pedaço de uma proteína viral conhecida como antígeno. Uma vez traduzido, o antígeno desencadeia uma resposta imune para ajudar a conferir proteção contra o vírus. O mRNA tem vida curta e não altera o DNA da célula. Portanto, é seguro para o desenvolvimento de vacinas e terapias.


Uma grande vantagem da transcrição in vitro é que ela não requer células para produzir o mRNA. Ele tem certas vantagens de fabricação em relação a outras tecnologias de vacinas - tempos de resposta rápidos e riscos de segurança biológica reduzidos, por exemplo. Demorou apenas 25 dias para fabricar um lote clínico da vacina candidata de mRNA de nanopartículas de lipídios da Moderna, que em março de 2020 se tornou a primeira vacina COVID-19 a entrar em testes clínicos em humanos.


É importante ressaltar que como a transcrição in vitro é livre de células, o pipeline de fabricação de mRNAs sintéticos é flexível e novas vacinas ou terapias podem ser simplificadas em instalações existentes. Ao substituir o código de DNA, as instalações podem facilmente passar da produção de um tipo de vacina de mRNA para outro. Isso não apenas prova o futuro das instalações de produção de mRNA existentes, mas pode ser vital para respostas rápidas de vacinas a novas pandemias e surtos de doenças emergentes.


Como funcionam as vacinas de mRNA?


As vacinas de mRNA com as quais estamos familiarizados hoje se beneficiaram de muitos anos de pesquisa, design e otimização. Compreender como o RNA sintético é reconhecido nas células tem se mostrado essencial no desenvolvimento de vacinas eficazes. Normalmente, o mRNA codifica um antígeno viral conhecido. No caso de vacinas de ARNm de COVID-19, foram utilizadas sequências que codificam para a proteína spike SARS-CoV-2 ou o domínio de ligação ao receptor. Essas moléculas de mRNA que codificam o antígeno são incorporadas em partículas muito pequenas feitas principalmente de lipídios (gorduras). A partícula lipídica tem duas funções principais: protege o mRNA da degradação e ajuda a colocá-lo na célula. Uma vez no citoplasma, o mRNA é traduzido no antígeno que desencadeia uma resposta imune.


Esse processo é essencialmente um exercício de treinamento para o sistema imunológico e normalmente leva algumas semanas para que a imunidade adaptativa amadureça e se sincronize. As vacinas de mRNA mostraram estimular ambos os braços da resposta imune adaptativa, que são importantes para estabelecer proteção. A imunidade humoral (células B) produz anticorpos, enquanto a imunidade celular (células T) ajuda a detectar as células infectadas. O atual esquema de vacina de mRNA COVID-19 usa uma abordagem de duas doses (prime-boost), que visa fortalecer sua resposta imune adaptativa para o vírus SARS-CoV-2.




Outro tipo de vacina de mRNA, conhecido como RNA de autoamplificação , pode requerer apenas uma única dose baixa para atingir o mesmo nível de proteção. Em uma célula, essas vacinas de RNA autoamplificantes podem copiar o código do mRNA. Isso significa que mais antígeno pode ser produzido a partir de menos RNA. Várias vacinas de RNA COVID-19 atualmente em ensaios clínicos estão explorando tecnologias de RNA de autoamplificação .


Vacinas de mRNA além de COVID-19


É um momento emocionante para as tecnologias de mRNA. Graças aos esforços colaborativos de governos, agências de financiamento, universidades, empresas de biotecnologia e farmacêuticas, a fabricação em larga escala de medicamentos de mRNA está se tornando uma realidade. O sucesso das vacinas COVID-19 da Moderna e Pfizer / BioNTech ajudou a reenergizar a pesquisa de mRNA em andamento.


Tanto o mRNA quanto o RNA de autoamplificação têm mostrado potencial como vacinas para várias doenças infecciosas, incluindo influenza, vírus sincicial respiratório, raiva, Ebola, malária e HIV-1. Juntamente com aplicações terapêuticas, principalmente como imunoterapia para o tratamento de câncer, as tecnologias de mRNA continuarão a melhorar e se expandir, fazendo parte integrante do futuro desenvolvimento de drogas.


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Jabulani Sikhakhane
editor

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