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· Ciência e Tecnologia, Saúde e Medicina
Entenda: Um novo estudo que rastreou milhares de células B em mais de 100 centros germinativos em camundongos revela como o sistema imunológico produz consistentemente anticorpos altamente eficazes.
Um novo estudo que rastreou milhares de células B em mais de 100 centros germinativos em camundongos revela como o sistema imunológico produz consistentemente anticorpos altamente eficazes. As descobertas derrubam ideias antigas sobre o funcionamento dos centros germinativos, revelando que eles são muito mais seletivos do que se pensava e desafiando a ideia de que a melhoria dos anticorpos é impulsionada principalmente por raros "surtos" de crescimento entre as células B mais bem-sucedidas.
Essa descoberta pode ter implicações para a evolução das células imunológicas e, em última análise, orientar o desenvolvimento de vacinas contra patógenos que sofrem mutações rápidas, como a gripe. Também pode levar a novas maneiras de estudar a própria evolução. "A visão tradicional e mecanicista dos centros germinativos é considerá-los máquinas de seleção que classificam os melhores anticorpos", diz Gabriel D.
Victora, chefe do Laboratório de Dinâmica de Linfócitos da Universidade Rockefeller. “Mas, quando se observa com muita atenção, percebe-se um processo que é quase essencialmente aleatório — um pouco melhor do que jogar uma moeda para o ar — que se repete muitas vezes até que o sistema imunológico chegue à resposta correta de forma consistente.
Isso é muito mais semelhante ao funcionamento da evolução do que ao funcionamento de uma máquina. ” Dentro dos centros germinativos, as células B sofrem mutações rapidamente e competem para produzir anticorpos que se ligam cada vez melhor aos patógenos. Isso coloca as células B sob intensa pressão para otimizar uma única característica: a afinidade de ligação, ou seja, a capacidade de um anticorpo reconhecer seu alvo.
Mas como elas realizam esse feito permanece uma questão em aberto. Como as células B fracas e fortes frequentemente coexistem lado a lado no centro germinativo, os cientistas há muito se perguntam se o sistema imunológico preserva temporariamente as células mais fracas caso elas adquiram mutações úteis posteriormente.
O fenômeno das explosões clonais, no qual os descendentes de uma única célula B rapidamente assumem o controle de todo um centro germinativo, também é pouco compreendido. Para investigar, a equipe de Victora criou camundongos nos quais todas as células B competidoras começavam com a mesma sequência de anticorpos, permitindo que elas reproduzissem um único processo evolutivo em mais de 100 centros germinativos simultaneamente.
Por dentro: Essa descoberta pode ter implicações para a evolução das células imunológicas e, em última análise, orientar o desenvolvimento de vacinas contra patógenos que sofrem mutações rápidas, como a gripe.
"Simplificamos ao máximo", diz ele, "e perguntamos o quão repetível é a sequência exata de mutações que leva a anticorpos mais fortes". Depois que cada célula B foi preparada com a mesma sequência exata de anticorpos não mutados, a equipe desencadeou a formação de centros germinativos por meio de imunização.
Em seguida, eles rastrearam a consequente corrida em direção à eficiência imunológica com microscopia multifotônica e fotoativação a laser, e sequenciaram milhares de células B individuais em 119 centros germinativos. Com esses dados, a equipe conseguiu construir uma árvore genealógica detalhada que mapeou como diferentes linhagens de células B se desenvolveram.
Eles também criaram um dicionário de mutações, usando a Varredura Mutacional Profunda (DMS, na sigla em inglês), uma técnica que relaciona quase todas as possíveis alterações de aminoácidos ao desempenho do anticorpo. Esse avanço permitiu à equipe determinar como as mutações afetavam a força de ligação e a estabilidade estrutural simplesmente lendo a sequência de DNA de uma célula.
"O DMS foi o grande avanço técnico aqui", diz a primeira autora, Ashni Vora, pesquisadora de pós-graduação no laboratório. "Com ele, pudemos determinar as afinidades de milhares de células apenas observando sua sequência, sem precisar produzir um anticorpo. " Os pesquisadores comparam o resultado a um jogo de cassino.
Observar a evolução de uma única célula B dentro de um centro germinativo parecia quase aleatório, com algumas células se expandindo rapidamente, outras desaparecendo e até mesmo mutações promissoras falhando, como se o acaso ditasse as regras. Alguns centros germinativos foram dominados por explosões clonais, enquanto outros continham muitas linhagens competindo sem um vencedor claro.
As diferenças tinham pouco a ver com afinidade ou mérito. Mas a equipe descobriu que o jogo dos centros germinativos é manipulado. Em um cassino, a casa sempre ganha não por causa das probabilidades em um jogo específico, mas porque um leve viés estatístico está embutido no sistema e se repete milhares de vezes.
Ponto-chave: Também pode levar a novas maneiras de estudar a própria evolução.
Os centros germinativos parecem operar de maneira semelhante. Cada rodada de competição celular é apenas ligeiramente tendenciosa em relação às células que carregam mutações benéficas, e o acaso significa que geralmente há pouca correlação entre afinidade e sucesso. Mas, ao repetir esse mesmo processo ruidoso, quase aleatório, inúmeras vezes em muitos centros germinativos, o sistema imunológico acaba produzindo anticorpos mais fortes.
"Quando você vê alguém ganhar um prêmio enorme, pode se perguntar como o cassino lucra", diz Victora. "A resposta é que o cassino introduz um pequeno viés, de modo que você ganha e perde, mas, em média, perde mais do que ganha. Se houver apenas uma ou duas pessoas jogando, o cassino pode perder dinheiro devido ao acaso.
Mas se houver mil pessoas jogando, a média se equilibrará e a casa ganhará. É basicamente assim que os centros germinativos funcionam. " Os pesquisadores também descobriram que o sistema imunológico favorece mutações que são mais fáceis para sua maquinaria celular gerar, em vez das mutações que produziriam os anticorpos mais fortes.
E, ao rastrear as linhagens de células B ao longo do tempo, eles também mostraram que os centros germinativos são muito mais seletivos do que se pensava anteriormente, eliminando rapidamente as células B inferiores. Em conjunto, as descobertas derrubam várias ideias antigas sobre como os centros germinativos funcionam e podem fornecer novas ferramentas para desenvolvedores de vacinas que esperam direcionar a evolução de anticorpos contra a gripe e o HIV.
“O que antes era especulação teórica sobre o que deveria acontecer no centro germinativo, agora estamos mostrando na prática — a coisa real”, diz Victora. Ao mesmo tempo, este trabalho também ilustra como os centros germinativos podem se tornar um modelo poderoso para o estudo da evolução de forma mais ampla.
Os cientistas há muito tempo se baseiam em bactérias cultivadas em laboratório ao longo de muitas gerações para explorar as profundezas da biologia evolutiva e determinar o quanto da evolução é impulsionada pelo acaso. Ao esclarecer as regras que governam os centros germinativos, os pesquisadores revelaram por que o sistema imunológico poderia oferecer uma via experimental potencialmente mais viável: ao contrário da evolução bacteriana, que se concentra na adaptação a muitas estratégias de sobrevivência possíveis, as células B visam o mesmo alvo.
“Vejo isso como um primeiro passo em um esforço maior para entender a evolução usando o sistema imunológico como modelo”, acrescenta Victora. Fonte: Universidade Rockefeller. O post Como o corpo produz anticorpos eficazes a partir do caos apareceu primeiro em Futurity.
"Um novo estudo que rastreou milhares de células B em mais de 100 centros germinativos em camundongos revela como o sistema imunológico produz consistentemente anticorpos altamente eficazes. As..."
