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Uma droga semelhante ao ácido fólico, o L-metilfolato, quando administrado junto com a terapia padrão para pacientes com glioblastoma recorrente, mudou o processo de aDNA em seus tumores cerebrais, de acordo com os resultados de um ensaio clínico de fase 1.
Reprogramação de DNA metiloma ocorre com qualquer tumor humano sólido.
Os pesquisadores mostraram pela primeira vez que o DNA metiloma desses tumores cerebrais pode ser reprogramado. O estudo foi publicado em 5 de janeiro na Cancer Research Communications . Stephen Clark, MD, PhD, um neuro-oncologista do Vanderbilt-Ingram Cancer Center, que é o correspondente e principal autor do estudo, disse que esta é a primeira vez que a reprogramação de DNA metiloma ocorre com qualquer tumor humano sólido.
O metiloma do DNA é um aspecto do epigenoma; o epigenoma é uma modificação de DNA e proteínas em uma célula que é influenciada pelo ambiente. A metilação do DNA é uma dessas modificações, em que grupos metil são adicionados ao DNA e é um mecanismo que controla a expressão gênica, incluindo o silenciamento ou ativação de genes relacionados ao câncer.
Os pesquisadores procuraram determinar se a remetilação de tumores de tipo selvagem IDH, que têm um prognóstico pior e menor metilação do DNA do que os tumores mutantes IDH, poderia melhorar a sobrevivência. Eles conseguiram mostrar que o DNA metiloma de IDH de tipo selvagem, gliomas de alto grau pode ser reprogramado, mas o grupo de estudo era muito pequeno para determinar o impacto na sobrevivência.
Podemos manipular o epigenoma esperançosamente
"Este é um primeiro passo importante para entender como podemos manipular o epigenoma e, esperançosamente, este estudo ajudará a projetar estudos epigenéticos futuros no tratamento de glioblastoma", disse Clark, professor assistente de Neurologia da Divisão de Neuro-Oncologia da Universidade Médica de Vanderbilt Centro.
Embora o grupo de estudo de 14 pacientes não fosse grande o suficiente para detectar uma vantagem de sobrevida estatisticamente significativa, os pacientes tratados com o suplemento de ácido fólico L-metilfolato tiveram uma sobrevida global mediana de 9,5 meses, em comparação com a sobrevida global mediana típica de 8,6 meses. Um dos pacientes ainda está vivo.
O estudo fornece maiores informações sobre a dinâmica da reprogramação epigenética, que é um tratamento emergente para melhorar as imunoterapias. Neste ensaio clínico de fase 1, os pesquisadores avaliaram a resposta dos pacientes que receberam bevacizumabe, um anticorpo monoclonal que impede o crescimento e manutenção dos vasos sanguíneos do tumor, quando o tratamento é aumentado com L-metilfolato. Os pacientes também receberam temozolomida, um agente quimioterápico. L-metilfolato foi bem tolerado, sem toxicidades relatadas.
"Além disso, observamos mudanças no nível de metilação do DNA nos tumores daqueles que receberam L-metilfolato, sugerindo que o L-metilfolato não apenas atravessa a barreira hematoencefálica, mas parece modificar ativamente a paisagem epigenética do tumor."
Participantes do estudo doaram seus cérebros no momento da morte
Seis dos participantes do estudo doaram seus cérebros no momento da morte para estudos adicionais. As autópsias indicaram uma diferença significativa de desregulação de metilação entre essas seis amostras de autópsia e a amostra de tumor inicial do paciente no momento do diagnóstico.
Os pesquisadores planejam expandir o estudo para incluir um grupo maior com um ensaio clínico de fase 2 de pacientes com glioblastoma recorrente. Estudos futuros também podem incluir combinações de drogas epigenéticas com imunoterapia.
Fonte:
Vanderbilt University Medical Center
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