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O New England Journal of Medicine ( NEJM ) publicou ontem os resultados de dois ensaios clínicos randomizados e controlados em dois medicamentos para o tratamento de COVID-19, um apoiando estudos anteriores que descobriram que o remdesivir antiviral da Gilead Sciences ajuda os pacientes a se recuperarem mais rapidamente e outro adiciona a evidências crescentes de que o medicamento antimalárico hidroxicloroquina não é melhor do que um placebo na prevenção de morte em pacientes hospitalares.
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| Remdesivir antiviral da Gilead Sciences |
Recuperação mais rápida, menos intervenções para remdesivir
O primeiro estudo , pelo Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-1) Study Group, distribuiu aleatoriamente 1.062 pacientes COVID-19 hospitalizados com infecções do trato respiratório inferior para receber um placebo ou 200 miligramas (mg) de remdesivir intravenoso seguido por 100 mg diariamente por até 9 dias. O teste duplo-cego ocorreu de 21 de fevereiro a 19 de abril em 60 locais e 13 subsites nos Estados Unidos, Europa e Ásia.
Os 532 pacientes designados para remdesivir se recuperaram após uma média de 10 dias, enquanto os 516 que receberam um placebo levaram 15 dias para melhorar (razão da taxa de recuperação, 1,29). O tempo médio de recuperação nos 957 pacientes gravemente enfermos que receberam remdesivir foi de 11 dias, versus 18 dias com placebo (razão da taxa de recuperação, 1,31).
A razão da taxa de recuperação em pacientes recebendo ventilação mecânica ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO; tendo oxigênio adicionado ao sangue fora do corpo) no início do estudo foi de 0,98.
Dos 285 pacientes em ventilação mecânica ou ECMO na inscrição, os pacientes que receberam remdesivir precisaram dessas intervenções por menos dias do que aqueles que receberam um placebo (mediana, 17 dias vs 20 dias), e 13% dos pacientes no grupo do remdesivir avançaram para a necessidade de ventilação mecânica ou ECMO, contra 23% daqueles no grupo de placebo.
Os resultados do estudo preliminar foram publicados no final de maio no NEJM . O estudo é patrocinado pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos.
Taxa de mortalidade por gravidade da doença
Uma análise que usou um modelo de probabilidades proporcionais com uma escala numérica de oito categorias descobriu que os pacientes designados para remdesivir tinham 1,5 vezes mais probabilidade do que aqueles que receberam um placebo de ver uma melhora clínica em 15 dias. As estimativas de Kaplan-Meier de morte no dia 15 foram de 6,7% para remdesivir e 11,9% para placebo (razão de risco [HR], 0,55) e 11,4% para remdesivir e 15,2% para placebo em 29 dias (HR, 0,73).
As diferenças entre os grupos na taxa de mortalidade variaram amplamente de acordo com a gravidade da doença de base; a maior diferença foi observada em pacientes que requerem oxigênio extra (HR, 0,30).
Do grupo de remdesivir, 131 de 532 pacientes (24,6%) tiveram eventos adversos graves, assim como 163 de 516 pacientes (31,6%) no grupo de placebo. Remdesivir foi mais benéfico quando administrado no início da doença, mas o benefício foi mantido na maioria das análises da duração dos sintomas. Quarenta e sete pacientes (8,8%) no grupo do remdesivir apresentaram insuficiência respiratória aguda com necessidade de intubação endotraqueal, em comparação com 15,5% no grupo do placebo.
No total, 53,3% dos pacientes eram brancos, 23,5% eram hispânicos ou latinos, 21,3% eram negros, 12,7% eram asiáticos e 12,7% foram designados como outros ou sua raça não foi informada. A maioria dos pacientes tinha uma doença de base (25,9%) ou duas ou mais (54,5%). As condições de base mais comuns foram hipertensão (50,2%), obesidade (44,8%) e diabetes tipo 2 (30,3%).
“Nossos dados também sugerem que o tratamento com remdesivir pode ter prevenido a progressão para doença respiratória mais grave, como mostrado pela menor proporção de eventos adversos graves por insuficiência respiratória entre os pacientes do grupo remdesivir, bem como uma menor incidência de novo oxigênio uso entre pacientes que não estavam recebendo oxigênio no momento da inscrição e uma proporção menor de pacientes que precisam de níveis mais elevados de suporte respiratório durante o estudo ", escreveram os autores.
Os pesquisadores disseram que estudos estão em andamento para avaliar o remdesivir em combinação com modificadores da resposta imunológica. “Dada a alta mortalidade, apesar do uso de remdesivir, está claro que o tratamento com um medicamento antiviral sozinho provavelmente não será suficiente para todos os pacientes”, disseram eles. "Uma variedade de abordagens terapêuticas, incluindo novos antivirais, modificadores da resposta imune ou outras vias intrínsecas, e abordagens de combinação são necessárias para continuar a melhorar os resultados em pacientes com Covid-19."
Em 1º de maio, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu uma autorização de uso de emergência permitindo o uso de remdesivir para o tratamento de adultos e crianças hospitalizadas com COVID-19.
Nenhuma diferença nas mortes, internação hospitalar para hidroxicloroquina
O segundo estudo , pelo Grupo Colaborativo de Avaliação Randomizada da Terapia COVID-19 (RECUPERAÇÃO), comparou a hidroxicloroquina com o tratamento usual em 1.561 adultos hospitalizados com coronavírus. A inscrição dos participantes começou em 25 de março e terminou em 5 de junho, após uma análise preliminar ter mostrado que a hidroxicloroquina era ineficaz.
Dos 1.561 pacientes designados aleatoriamente para receber hidroxicloroquina, 421 (27,0%) morreram em 28 dias, em comparação com 790 dos 3.155 pacientes (25,0%) designados para tratamento usual (razão de taxas, 1,09). Os autores disseram que os resultados do estudo sugerem que os pacientes que receberam hidroxicloroquina eram menos propensos do que aqueles no grupo placebo a receber alta do hospital em 28 dias (59,6% vs 62,9%; razão de taxas, 0,90).
Dos pacientes que não receberam ventilação mecânica no início do estudo, mais pacientes que receberam hidroxicloroquina avançaram para a necessidade de ventilação mecânica ou morreram do que aqueles que receberam os cuidados habituais (30,7% vs 26,9%; razão de risco, 1,14). A taxa de mortes devido a eventos cardíacos ocorreu em apenas 0,4 pontos percentuais a mais de pacientes no grupo da hidroxicloroquina do que no grupo de tratamento usual, mas não houve diferença entre os dois grupos na incidência de novas anormalidades importantes do ritmo cardíaco. O tratamento com hidroxicloroquina apresenta risco de toxicidade cardiovascular.
As doenças subjacentes mais comuns foram diabetes (27%), doença cardíaca (26%) e doença pulmonar crônica (22%).
Os autores concluíram que a hidroxicloroquina não é um tratamento eficaz para pacientes com COVID-19 hospitalizados e que pode resultar em internações mais longas e maior risco de ventilação mecânica do que os cuidados habituais.
“O limite inferior do limite de confiança para o resultado primário descartou qualquer possibilidade razoável de um benefício significativo na mortalidade”, escreveram os autores. "Os resultados foram consistentes em todos os subgrupos de acordo com idade, sexo, raça, tempo desde o início da doença, nível de suporte respiratório e risco previsto na linha de base."
Patrocinado pela Universidade de Oxford, o estudo RECOVERY em andamento está testando vários tratamentos possíveis com COVID-19 em 176 hospitais no Reino Unido. O braço de tratamento com hidroxicloroquina, juntamente com os braços com corticosteroide dexametasona e lopinavir-ritonavir, foram interrompidos precocemente após não apresentarem benefício.
Estão em andamento testes com o antibiótico azitromicina, o medicamento imunossupressor tocilizumabe, plasma convalescente (que contém anticorpos de pacientes COVID-19 recuperados) e o coquetel de anticorpos monoclonais REGN-CoV2 da Regeneron.
Estudos anteriores produziram resultados mistos, com a maioria não encontrando nenhum benefício da hidroxicloroquina. O FDA revogou sua autorização de uso de emergência para hidroxicloroquina e cloroquina em junho, menos de 3 meses após sua emissão, porque era improvável que fosse eficaz no tratamento de COVID-19.
Fontes:
O primeiro estudo , pelo Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-1) Study Group
O segundo estudo , pelo Grupo Colaborativo de Avaliação Randomizada da Terapia COVID-19 (RECUPERAÇÃO)
