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Resumo
A via da quinurenina (VQ) está implicada no transtorno bipolar por meio de seus efeitos na sinalização do glutamato e na neuroinflamação, mas seu papel na heterogeneidade clínica e na resposta ao tratamento ainda não está claro. Utilizamos uma abordagem multiômica para testar se os metabólitos da VQ e seus respectivos escores de risco genético estão associados a fenótipos clínicos, particularmente à resposta ao lítio. O estudo incluiu 457 pacientes com transtorno bipolar (63,2% mulheres, idade média = 38,94 ± 14,85 anos) do Biobanco de Transtorno Bipolar da Clínica Mayo. Os níveis séricos dos metabólitos da VQ (triptofano, quinurenina, ácido quinurênico [KYNA], ácido quinolínico [QUIN] e ácido picolínico [PIC]) foram medidos por cromatografia líquida de ultra-alta eficiência.
Os escores poligênicos (EPG) para esses metabólitos foram construídos utilizando estatísticas sumárias de GWAS públicas. Modelos de regressão multivariável foram utilizados para examinar as relações entre os níveis de metabólitos, o escore genético pré-implantacional (PGS) e características clínicas, incluindo psicose maníaca, idade precoce de início, tentativa de suicídio e resposta ao lítio (escala. A de Alda). Níveis mais elevados de triptofano e PIC foram nominalmente associados a uma menor probabilidade de histórico de tentativa de suicídio ao longo da vida (OR = 0,73, p = 0,025; e OR = 0,76, p = 0,030, respectivamente), enquanto níveis mais elevados de KYNA foram associados a uma maior probabilidade (OR = 1,51, p = 0,008). Níveis mais elevados de KYNA foram nominalmente associados positivamente à resposta ao lítio (β = 0,56, p = 0,021).
No entanto, essas associações preliminares entre metabólitos e fenótipos não se mantiveram significativas após a correção para comparações múltiplas. Não foram observadas associações significativas para psicose maníaca ou idade precoce de início. Na análise genética, apenas o PGS para KYNA e PIC previu os níveis séricos correspondentes de metabólitos. Notavelmente, o PGS-KYNA apresentou associação significativa com melhor resposta ao lítio (β = 0,57, p = 0,007) e foi o único achado que permaneceu significativo após correções para testes múltiplos (p ajustado = 0,042). Além disso, em um modelo conjunto, tanto níveis séricos mais elevados de KYNA (β = 0,59, p = 0,008) quanto o PGS-KYNA (β = 0,53, p = 0,011) previram, independentemente, melhor resposta ao lítio.
Esses achados reforçam a via da quinurenina como um potencial alvo terapêutico no transtorno bipolar e apoiam abordagens multiômicas para o avanço da psiquiatria de precisão.
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