Febre de origem desconhecida - revisão por New England Journal Medicine - NEJM
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| Exemplos selecionados de casos de Febre de origem desconhecida causados por infecções. |
Febre persistente com uma causa indescritível é reconhecida há mais de um século.
Em 1907, Cabot, cofundador das Conferências Clinico patológicas do Hospital Geral de Massachusetts, caracterizou a febre com duração de 2 semanas ou mais como «febre longa».
Nas décadas seguintes, muitos estudos de febre inexplicada foram realizados com o uso de vários critérios diagnósticos. Em 1961, Petersdorf e Beeson definiram febre de origem desconhecida como uma temperatura de 38,3°C ou superior por pelo menos 3 semanas sem diagnóstico, apesar de 1 semana de investigações hospitalares.
De fato, em uma revisão sistemática de FOI(Febre de origem desconhecida), 28% dos estudos definiram como febre após uma investigação diagnóstica mínima não reveladora, sem o uso de critérios rígidos dependentes do tempo. No entanto, continua a haver valor em incorporar a duração da febre na definição de FOI, a fim de evitar o uso do termo para condições febris autolimitadas.
Algoritmo Sugerido de Diagnóstico e Gestão para Febre de Origem Desconhecida .
Assim, embora qualquer definição proposta de FOI seja subjetiva, as principais características são a ausência de uma causa identificada de febre, apesar de investigações razoáveis tanto no ambiente de internação quanto ambulatorial, e a persistência da febre por tempo suficiente para descartar autolimitação de febres.
Os médicos que cuidam de pacientes febris devem estar cientes dessas controvérsias, complexidades e nuances e devem abordar o paciente com possível FOI não por meio de algoritmos rígidos e arbitrários, mas por meio de uma avaliação ponderada e crítica de quanto tempo o paciente está febril e se um conjunto completo de investigações foi realizado.
A resposta febril
Desde o século 19, no entanto, os corpos humanos parecem ter se tornado gradualmente mais frios. A anorexia relacionada à febre também é mediada por prostaglandinas. Enquanto os pirogênios induzem febre, as citocinas contrarreguladoras e outros mediadores antipiréticos endógenos funcionam como criogênios e previnem elevações prejudiciais da temperatura.
Mudanças Temporais nas Causas da FOI
A literatura é contraditória e refuta a percepção predominante de que as condições inflamatórias superaram as infecções como causa predominante de FOI, com duas revisões sistemáticas, de 1994 a 2004-17 e de 2005 a 2015, mostrando que as infecções continuam sendo as principais causas de FOI. Por exemplo, na Índia e na Turquia em 2021, as infecções representaram aproximadamente 40% dos casos de FOI, enquanto as condições autoimunes e inflamatórias representaram apenas um quarto dos casos.
FOI CLÁSSICO
As principais causas da FOI clássica são infecções, cânceres, condições autoinflamatórias ou autoimunes e causas diversas.
Infecções bacterianas
Exemplos selecionados de casos de FOI causados por infecções.
Outras infecções bacterianas e infecções profundas permanecem como entidades consagradas pelo tempo associadas à FOI. Aproximadamente 38% dos pacientes com doença de Whipple apresentam febre, frequentemente com artralgia ou artrite, diarreia e perda de peso. Os sorovares de salmonela tifóide e não tifóide podem causar bacteremia e FOI e podem ser complicados por aneurismas micóticos.
Infecções virais
Infecções zoonóticas e transmitidas por vetores selecionadas que podem causar FOI.
Embora a maioria das infecções virais seja autolimitada, o estabelecimento de um diagnóstico pode reduzir os custos dos testes diagnósticos e o uso de antibióticos. Em um estudo da China, os herpesvírus humanos foram detectados com um ensaio de reação em cadeia da polimerase no plasma em um terço dos pacientes com FOI e incluiu citomegalovírus , vírus Epstein-Barr , herpesvírus humano 6 e HHV-7 em 15,1%, 9,7%, 14,0% e 4,8% dos pacientes, respectivamente, com coinfecções presentes em 10,2% dos pacientes. 29 Portanto, a mononucleose deve ser considerada em pacientes com FOI, independentemente da idade.
Infeções fungais
As micoses endêmicas podem estar associadas à FOI em hospedeiros imunocompetentes e imunocomprometidos, com exceção da talaromicose, que afeta principalmente pessoas imunocomprometidas .Em contraste, as micoses invasivas oportunistas, como aspergilose, mucormicose e criptococose por Cryptococcus neoformans mas não por C. gattii , que pode infectar pessoas saudáveis, ocorrem principalmente em pessoas imunocomprometidas. No entanto, as áreas nas quais as micoses são endêmicas podem mudar com o tempo. 33 Assim, a histoplasmose deve ser suspeitada em pacientes com síndromes compatíveis , mesmo fora do mapa histoplasmático clássico, publicado pela primeira vez em 1969 com base em testes cutâneos realizados entre 1958 e 1965.
Outras infecções
Aproximadamente metade dos patógenos humanos são transmitidos por vetores ou zoonóticos, e essas infecções são frequentemente manifestadas como FOI .
Câncer
Os cânceres constituem aproximadamente 2 a 25% dos casos de FOI. O «desafio do naproxeno» foi proposto para diferenciar FOI devido a câncer de FOI devido a infecções. Embora os médicos possam optar por usar naproxeno para alívio sintomático de febres, a melhora ou resolução de febres com naproxeno não elimina a necessidade de uma avaliação rigorosa da infecção.
Distúrbios Autoinflamatórios e Autoimunes
A arterite de células gigantes e a polimialgia reumática em idosos e a doença de Still do adulto em pacientes mais jovens são comumente associadas à febre. A síndrome de reconstituição imune, que representa a imunidade reconstituída aberrante a patógenos oportunistas na reversão da imunossupressão, é uma nova causa de FOI. No entanto, esta síndrome não se restringe apenas a hospedeiros imunodeficientes. Muito antes da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana , doenças consistentes, mas não reconhecidas como, síndrome de reconstituição imune foram observadas com tuberculose e hanseníase como resultado da reversão da imunossupressão relacionada ao patógeno.
Febre associada à doença inflamatória do tecido após controle microbiológico da infecção deve levantar suspeita de síndrome de reconstituição imune. Criptococose, histoplasmose e infecções por micobactérias são as infecções oportunistas mais comuns associadas à síndrome de reconstituição imune.
Causas Diversas e Febre Associada a Medicamentos
Estima-se que 3 a 7% dos episódios febris em pacientes hospitalizados são atribuíveis a drogas. No entanto, a febre associada a medicamentos é frequentemente negligenciada devido à falta de sinais de localização. A reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos é uma entidade distinta caracterizada por erupção cutânea grave, febre, envolvimento visceral, linfadenopatia, eosinofilia e linfocitose atípica. As síndromes de drogas hipertérmicas, como a síndrome da serotonina e a síndrome neuroléptica maligna , podem ser efeitos colaterais idiopáticos ou conhecidos das drogas.
A incidência deste distúrbio está aumentando como resultado do uso crescente de drogas serotoninérgicas. A síndrome neuroléptica maligna está associada a agentes bloqueadores do receptor de dopamina e pode ser diagnosticada erroneamente como síndrome serotoninérgica.
IMUNODEFICIÊNCIA E FOI
No entanto, critérios baseados em tempo e qualidade geralmente devem ser aplicados, embora possam diferir dos critérios usados para definir a FOI clássica como resultado de fatores subjacentes do hospedeiro.
Pacientes com infecção pelo HIV
A febre em pessoas com infecção pelo HIV pode ser devida à síndrome retroviral aguda, que se desenvolve aproximadamente 2 semanas após a infecção e se manifesta como uma síndrome semelhante à mononucleose e erupção cutânea . Infecção micobacteriana, infecção por CMV, leishmaniose e linfomas foram as causas mais comuns de febre.
Destinatários de Transplante de Órgãos
A síndrome de hiperinfecção por Strongyloides stercoralis e a histoplasmose disseminada frequentemente escapam ao diagnóstico em receptores de transplante febril. Complicações imunológicas ou cirúrgicas são fontes adicionais de febre pós-transplante .
Pacientes com cânceres hematológicos
A febre é universal em pacientes com câncer hematológico que estão recebendo quimioterapia de indução da remissão e antes do enxerto em receptores de transplantes de células hematopoiéticas.
A febre durante a neutropenia geralmente é causada pela translocação da flora bacteriana ou fúngica endógena para a corrente sanguínea devido a brechas nas defesas do hospedeiro por neutropenia, mucosite e cateteres. Um agente causador é identificado em apenas aproximadamente um terço dos pacientes, e a febre dura em média 5 dias, apesar da terapia antimicrobiana apropriada. Pacientes com neutropenia nos quais a febre se desenvolve devem ser tratados imediatamente com antibióticos de amplo espectro.
Se a neutropenia e a febre persistirem por mais de 7 dias, deve-se usar terapia antifúngica empírica . Febre pode se desenvolver em receptores de transplante de células hematopoiéticas no período pós-enxerto precoce como resultado de enxerto, síndromes pulmonares infecciosas ou não infecciosas p. No período pós-enxerto tardio, as causas de febre inexplicada após o transplante de células hematopoiéticas são extensas e incluem DECH, infecções oportunistas por fungos, doença linfoproliferativa pós-transplante e recidiva do câncer . A febre ocorre em aproximadamente 92% dos pacientes que recebem terapia com células T CAR.
Dada a falta de testes de biomarcadores, a SRC continua sendo um diagnóstico de exclusão quando nenhuma outra explicação para febre pode ser determinada precocemente após a terapia com células T CAR.
Pacientes que recebem outras terapias imunossupressoras
Uma avaliação cuidadosa para infecções comuns e oportunistas deve ser realizada para todos os pacientes nos quais a febre se desenvolve durante qualquer imunossupressão iatrogênica.
VIAJANTES QUE RETORNAM
A malária falciparum foi contraída principalmente na África Ocidental, a febre entérica no subcontinente indiano e a leptospirose no Sudeste Asiático. O reconhecimento de infecções relacionadas a viagens com risco de vida ou transmissíveis deve ser uma prioridade. Estes incluem febres hemorrágicas virais , leptospirose, riquetsiose , sarampo, febre entérica, tuberculose, gripe, infecções graves por coronavírus e infecções bacterianas resistentes a antibióticos. 65 A menos que especificamente considerado, o diagnóstico de muitas dessas infecções relacionadas a viagens pode ser evasivo.
Muitas dessas infecções são evitáveis com vacinas. No entanto, um estudo mostrou que apenas 19,7% dos viajantes com doenças evitáveis por vacina tiveram um encontro de saúde antes de viajar.
Diagnóstico
Com essa estrutura, os clínicos devem buscar possíveis pistas diagnósticas para chegar ao diagnóstico final. No entanto, enquanto as pistas diagnósticas levam a um diagnóstico em 62% dos pacientes, a 81% dessas pistas podem ser enganosas. Por exemplo, embora a medição dos níveis de procalcitonina seja de valor potencial em pessoas com pneumonia bacteriana, e os ensaios de beta- d -glucana possam ser valiosos em pessoas com candidíase invasiva ou infecções por fungos selecionadas, 66 os resultados dos testes podem ser difíceis de interpretar em pacientes em condição estável que tem síndromes febris indiferenciadas sem uma fonte de localização. Se a avaliação inicial não for digna de nota, elementos adicionais da história devem ser revistos, pois pistas diagnósticas podem surgir em questionamentos repetidos.
Biópsias de artéria temporal têm sido propostas em pacientes idosos com FOI não resolvida para procurar arterite temporal 67 e podem ser consideradas caso a caso. Dois métodos de diagnóstico que merecem menção são a tomografia de emissão de pósitrons com 18F-fluorodesoxiglicose combinada e TC e sequenciamento de última geração. O rendimento diagnóstico da FDG PET-CT parece ser superior a 50%, 69,72 e o rendimento é pelo menos 30% maior que o da TC convencional. O desempenho parece ser melhor em pacientes com infecções ou neoplasias do que naqueles com doenças autoimunes.
72FDG PET-CT também parece ser superior a outros métodos de imagem nuclear, como PET sem CT e gálio ou cintilografia de leucócitos. Além disso, resultados negativos de FDG PET-CT parecem estar associados a uma alta probabilidade de remissão espontânea da febre. Os ensaios de diagnóstico molecular podem superar as limitações dos testes microbiológicos tradicionais, como resultados tardios, sensibilidade reduzida com o uso de antibióticos e resultados sorológicos falsos negativos no início do processo da doença.
Gestão
Muitas vezes, é tentador administrar empiricamente terapia antimicrobiana ou antiinflamatória em um paciente com febre prolongada. Isso é especialmente verdadeiro para os pacientes nos quais a FOI permanece sem diagnóstico, pois esses pacientes têm um excelente prognóstico e podem até ter remissão espontânea.Ensaios antimicrobianos terapêuticos podem conferir uma predisposição à resistência ou suprimir o crescimento de patógenos fastidiosos e, no caso de condições autolimitadas , podem resultar em uma falsa garantia de que a causa subjacente da febre foi tratada. Mesmo os agentes antiinflamatórios podem levar a um atraso no diagnóstico se resultarem na resolução da febre.
Direções futuras
Com o século 20 mais de duas décadas atrás de nós, é hora de eliminar as definições dogmáticas de FOI da educação médica contemporânea, em vez de reformular FOI como um fenômeno de febre inexplicável, apesar de uma investigação diagnóstica não reveladora e de alta qualidade após um período razoável de tempo.
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