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Pesquisadores resolvem mistério médico de doença mortal em criança

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À esquerda está o tecido pulmonar normal mostrando sacos aéreos com finas camadas de células para a troca de oxigênio e dióxido de carbono. À direita está o tecido pulmonar do paciente. Por causa de uma mutação no gene RAB5B, as paredes dos sacos aéreos são espessas e incapazes de participar da transferência de gás.
À esquerda está o tecido pulmonar normal mostrando sacos aéreos com finas camadas de células para a troca de oxigênio e dióxido de carbono. À direita está o tecido pulmonar do paciente. Por causa de uma mutação no gene RAB5B, as paredes dos sacos aéreos são espessas e incapazes de participar da transferência de gás.


Nova pesquisa da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis resolveu o mistério médico de  uma criança de 2 anos - aparentemente saudável ao nascer - sucumbiu a uma doença rara e não diagnosticada. A equipe de pesquisa identificou uma causa genética previamente desconhecida de doença pulmonar intersticial, fornecendo respostas aos pais e médicos intrigados com a condição da criança.

A pesquisa, realizada como parte da Rede de Doenças Não Diagnosticadas do National Institutes of Health (NIH), demonstra, entre outros benefícios, como uma equipe interdisciplinar de pesquisadores podem trabalhar em conjunto para resolver mistérios médicos, ajudando os pacientes a entender um diagnóstico, prognóstico e o que um fator genético pode significar para os membros da família e para o seu planejamento familiar.

O estudo foi publicado na semana de 31 de janeiro no Proceedings of the National Academy of Sciences. A Undiagnosed Diseases Network é uma rede nacional de pesquisa destinada a diagnosticar doenças raras e não descritas anteriormente em pacientes cujas condições se apresentam como mistérios médicos. A Universidade de Washington serve como um centro clínico que avalia pacientes e um site modelo de triagem de organismos que desenvolve modelos para estudar genes em peixes-zebra e lombrigas.

A doença pulmonar intersticial é um termo amplo para uma doença na qual os pulmões se deterioram gradualmente, causando cicatrizes que tornam cada vez mais difícil respirar. Várias anormalidades genéticas têm sido associadas à doença pulmonar intersticial em bebês e crianças, mas alguns pacientes têm a doença apesar de não abrigarem nenhuma das anormalidades genéticas conhecidas. No novo estudo, os pesquisadores foram apresentados ao caso de uma criança com doença pulmonar intersticial de causa desconhecida. A criança morreu mais tarde da doença.

Os pesquisadores analisaram o código de DNA da criança  e dos pais. 


Uma equipe de especialistas em bioinformática do Baylor College of Medicine reduziu a longa lista inicial de alterações no código de DNA ou variantes genéticas que identificaram – muitas das quais são inofensivas – a uma lista menor de possíveis culpados. O tecido pulmonar da criança tinha evidência de um problema com surfactante nos pulmões. Nos sacos aéreos dos pulmões, o surfactante é uma mistura complexa de proteínas e lipídios que reduz a tensão superficial nos sacos aéreos e os mantém abertos, facilitando a troca de oxigênio e dióxido de carbono durante a respiração. Muitas pessoas com doença pulmonar intersticial apresentam anormalidades nos genes da proteína surfactante. Mas essa criança não tinha nenhuma variante genética no código dos genes da proteína surfactante.

Em vez disso, os pesquisadores encontraram uma variante em um gene que produz uma proteína chamada RAB5B, que acaba sendo parte da maquinaria celular que processa as proteínas surfactantes, descobriram os pesquisadores mais tarde. Eles mostraram que a proteína RAB5B desempenha um papel vital em empacotar os surfactantes em pequenos compartimentos chamados vesículas e movê-los para seus locais apropriados. Nesse caso, a variante genética não impediu simplesmente que a proteína funcionasse – a variante genética fez com que a proteína fosse ativamente prejudicial.

“Quando ocorrem mutações que quebram uma proteína, geralmente a proteína simplesmente não funciona mais – sua função está faltando”, disse o coautor sênior Tim Schedl, PhD , professor de genética. “Mas este é um caso em que a proteína quebrada não só não está funcionando, como está envenenando ativamente outros processos. Isso resulta na perda dos surfactantes nos pulmões.”

Os pesquisadores conseguiram identificar essa anormalidade estudando a variante genética em lombrigas que são chamadas de C. elegans . A criança tinha apenas uma cópia anormal do gene, demonstrando que mesmo ter uma cópia normal não compensava a proteína venenosa produzida pela cópia mutada. Vermes com uma cópia anormal exigiam três cópias normais para restaurar a função normal, demonstrando a atividade venenosa da cópia anormal, de acordo com experimentos conduzidos pelo primeiro autor Huiyan “Winnie” Huang, PhD, um instrutor em pediatria. E de acordo com essa genética, os pesquisadores descobriram que nenhum dos pais da criança tinha a anormalidade genética, indicando que a variante estava presente, por acaso, nos genes da criança e, portanto, era uma nova variante no DNA que surgiu durante o desenvolvimento embrionário.

"Em muitos casos, não sabemos por que um paciente tem uma doença específica", disse o co-autor sênior Steven L. Brody, MD , Dorothy R. e Hubert C. Moog Professor de Medicina Pulmonar. “Mas conseguimos resolver este caso, e há uma grande satisfação nisso. Potencialmente, isso pode levar a encontrar respostas para outras pessoas que têm doenças semelhantes a essa.”

Acrescentou a coautora Jennifer A. Wambach, MD , professora associada de pediatria: “Este gene, RAB5B , agora está associado à doença pulmonar intersticial em crianças. Há pacientes com diagnóstico clínico de doença pulmonar intersticial sem explicação genética. Para esses pacientes, sequenciar RAB5B podem revelar mudanças em seu código de DNA que podem explicar sua doença. Conhecer a causa genética subjacente e identificar outros pacientes com o mesmo problema genético pode nos ajudar a prever melhor o curso da doença, para que possamos preparar melhor os pacientes e suas famílias para o que está por vir, como se o paciente pode responder aos tratamentos, ou piorar a necessidade de um transplante de pulmão, ou se pode ser apropriado começar a discutir cuidados compassivos”.

Embora o diagnóstico não tenha ajudado o paciente neste caso, o conhecimento da causa subjacente permitiu que os pais soubessem que a variante genética não era herdada e que haveria uma chance muito baixa de futuros filhos terem a mesma doença.

"Como esses tipos de doenças genéticas são tão raros, há muito pouca informação disponível para pacientes ou famílias", disse o co-autor sênior Stephen C. Pak, PhD , professor associado de pediatria. “Mas coletivamente, existem milhões de pessoas que vivem com doenças genéticas raras. É por isso que a Undiagnosed Diseases Network foi formada – para reunir especialistas em bioinformática, pesquisadores, biólogos pulmonares, pediatras e outros especialistas nesse tipo de colaboração exclusiva para tentar atender a essa necessidade não atendida”.

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