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Terapia genética restauraria a audição para surdos congênitos

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Pesquisadores da Oregon State University descobriram uma nova peça-chave do quebra-cabeça na busca de usar a terapia genética para permitir que pessoas surdas ouçam.


O trabalho gira em torno de um grande gene responsável por uma proteína do ouvido interno, otoferlin. As mutações no otoferlin estão ligadas à perda auditiva congênita severa, um tipo comum de surdez em que os pacientes não ouvem quase nada.

"Por muito tempo, o otoferlin parecia ser um pônei de uma única proteína", disse Colin Johnson, professor associado de bioquímica e biofísica do OSU College of Science. "Muitos genes encontrarão várias coisas para fazer, mas o gene otoferlin parecia ter apenas um propósito: codificar o som nas células ciliadas sensoriais do ouvido interno. Pequenas mutações no otoferlin tornam as pessoas profundamente surdas."

Em sua forma regular, o gene otoferlin é muito grande para ser empacotado em um veículo de entrega para terapia molecular, então a equipe de Johnson está pensando em usar uma versão truncada.

A pesquisa conduzida pelo estudante de graduação Aayushi Manchanda mostrou que a versão abreviada precisa incluir uma parte do gene conhecido como domínio transmembrana, e uma das razões para isso foi inesperada: sem o domínio transmembrana, as células sensoriais demoravam para amadurecer.

"Isso foi surpreendente, pois o otoferlin era conhecido por ajudar a codificar a informação auditiva, mas não havia sido considerado envolvido no desenvolvimento das células sensoriais", disse Johnson.

Os resultados foram publicados hoje na Molecular Biology of the Cell .

Cientistas do laboratório de Johnson trabalham há anos com a molécula de otoferlin e em 2017 identificaram uma forma truncada do gene que pode funcionar na codificação do som.

Para testar se o domínio transmembrana do otoferlin precisava fazer parte da versão abreviada do gene, Manchanda introduziu uma mutação que truncou o domínio transmembrana no peixe-zebra.

O peixe-zebra, uma pequena espécie de água doce que vai de uma célula a um peixe nadador em cerca de cinco dias, compartilha uma notável semelhança com os humanos nos níveis molecular, genético e celular, o que significa que muitas descobertas do peixe-zebra são imediatamente relevantes para os humanos. Os peixes-zebra embrionários são transparentes e podem ser facilmente mantidos em pequenas quantidades de água.

"O domínio transmembrana amarra o otoferlin à membrana celular e às vesículas intracelulares, mas não estava claro se isso era essencial e deveria ser incluído em uma forma abreviada de otoferlin", disse Manchanda. "Descobrimos que a perda do domínio transmembrana resulta em células ciliadas sensoriais produzindo menos otoferlin, bem como déficits na atividade das células ciliadas. A mutação também causou um atraso na maturação das células sensoriais, o que foi uma surpresa. No geral os resultados argumentam que o domínio transmembrana deve ser incluído em qualquer construção de terapia genética. "

No nível molecular, Manchanda descobriu que a falta de domínio transmembrana fazia com que o otoferlin não ligasse adequadamente as vesículas sinápticas cheias de neurotransmissor à membrana celular, causando a liberação de menos neurotransmissor.

"Nosso estudo sugere que a capacidade do otoferlin de amarrar as vesículas à membrana celular é um passo mecanístico fundamental para a liberação de neurotransmissores durante a codificação do som", disse Manchanda.

O National Institutes of Health apoiou o estudo.

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela Oregon State University . Original escrito por Steve Lundeberg. 

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