Tratamentos para redução da glicose e mortalidade por COVID-19 em DM2
O mau prognóstico em pacientes com diabetes mellitus que contraem COVID-19 incitou os médicos a questionar o tratamento medicamentoso de rotina para pessoas com diabetes mellitus tipo 2. Qual tratamento devemos priorizar? Até o momento, apenas estudos observacionais estão disponíveis, embora estudos complementares de intervenção sejam necessários para abordar essa questão.
Refere-se a Khunti, K. et al. Prescrição de terapias para redução da glicose e risco de mortalidade por COVID-19 em pessoas com diabetes tipo 2: um estudo observacional nacional na Inglaterra. Lancet Diabetes Endocrinol. 9 , 293–303 (2021).
Um artigo de Kamlesh Khunti e colegas examinou recentemente a relação entre a prescrição de terapias para redução da glicose e o risco de mortalidade relacionada à doença coronavírus em 2019 (COVID-19) entre quase 3 milhões de pessoas com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em todo o país Banco de dados de auditoria nacional de diabetes na Inglaterra 1, de fevereiro de 2020 a agosto de 2020. As principais descobertas são uma associação positiva entre o uso de terapia com insulina e inibidores da dipeptidil peptidase (DPP4) e o risco de morte relacionada a COVID-19 e uma associação negativa entre metformina, co-transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) inibidores e sulfonilureias e o risco de morte relacionada ao COVID-19, o que sugere um efeito deletério e um efeito protetor, respectivamente. Em contraste, os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1) e as tiazolidinedionas não foram significativamente associados ao risco de morte relacionada ao COVID-19.
A questão da segurança das diferentes terapias de redução da glicose no contexto do COVID-19 está entre as principais questões que os pacientes com DM2 e os médicos têm feito desde o início da pandemia e a identificação do efeito negativo do diabetes mellitus em Prognóstico COVID-19. O presente estudo ajuda a consolidar achados relatados anteriormente, como a associação benéfica entre o uso de metformina e a redução da mortalidade relacionada ao COVID-19, do estudo nacional francês CORONADO 2 e de uma meta-análise 3 . Este estudo também consolida a associação deletéria com a insulina, já sugerida em estudo chinês 4 .
Algumas limitações adequadamente reconhecidas por Khunti e colaboradores 1 são comuns a muitos estudos observacionais. Por exemplo, a análise atual agrupou drogas em sua classe terapêutica, descartando possíveis efeitos específicos de diferentes moléculas dentro da mesma classe. No entanto, assumir um efeito de classe ajudou a reunir grandes números e produzir resultados robustos. O estudo se concentrou na prescrição de rotina e não considerou possíveis mudanças ou descontinuação do tratamento; no entanto, verificar a ingestão de medicamentos é muito complexo, particularmente em ambientes hospitalares COVID-19.
É sempre bom nos lembrarmos de que associação não é causa. Como os registros eletrônicos de saúde e outros dados médicos administrativos estão disponíveis de maneira mais ampla e rápida, eles dão aos pesquisadores a oportunidade de acessar dados nacionais a baixo custo e alegar que as descobertas são representativas. No entanto, em estudos observacionais como o presente estudo, os achados sobre os medicamentos são provavelmente explicados por um viés de indicação que os ajustes estatísticos não foram capazes de excluir totalmente. Em outras palavras, a associação entre a medicação e os resultados deve-se mais ao motivo pelo qual um medicamento foi prescrito do que ao medicamento em si. A título de ilustração, em pacientes com DM2, a metformina é geralmente uma terapia de primeira linha, ao passo que a insulina é usada mais tarde no curso da doença, após a ocorrência de complicações diabéticas, como doença renal crônica. Esta situação faz com que diferentes perfis de pacientes sejam associados a diferentes prescrições. É importante ressaltar que os dados do registro escocês de diabetes mostraram uma razão de chances aumentada para a gravidade do COVID-19 de acordo com o número de classes de medicamentos para redução da glicose prescritos, não obstante as próprias classes5 . Essa abordagem de examinar o número de medicamentos prescritos é uma estratégia elegante, que vale a pena ser testada com os dados do presente estudo 1 e de outros estudos.
“É sempre bom nos lembrarmos de que associação não é causa”
É aconselhável moderar a interpretação da significância estatística examinando mais de perto o tamanho do efeito, antes de pensar na descontinuação do medicamento ou na mudança dos medicamentos para redução da glicose. Conforme indicado por Rory Collins e colaboradores 6 , a evidência de qualquer efeito de um medicamento derivado de estudos observacionais deve ser considerada apenas se a associação pelo menos dobra os resultados. Essa exigência não foi evidenciada de forma consistente no presente estudo 1 , mesmo após olhar para as estimativas baixa e alta da razão de risco, nem na maioria dos estudos epidemiológicos anteriores 2 , 3 , 4 .
Como ilustração externa, no campo da medicação para diabetes e doenças cardiovasculares, a segurança das sulfonilureias foi questionada por mais de 50 anos. Essa incerteza começou com o estudo do University Group Diabetes Program, que sugeriu que essa classe de drogas estava associada à mortalidade cardiovascular. Inúmeros relatórios foram gerados a partir das chamadas evidências da vida real, sugerindo que as sulfonilureias eram de fato deletérias em relação aos desfechos cardiovasculares. O ensaio clínico randomizado (RCT) CAROLINA, um ensaio internacional de não inferioridade incluindo 6.042 participantes com DM2 e alto risco cardiovascular, seguido por 6,2 anos, comparou glimepirida e linagliptina, um inibidor DPP4 previamente relatado como neutro para desfechos cardiovasculares, versus placebo.P <0,001 para não inferioridade e P = 0,76 para superioridade). Esses achados nos lembram que os efeitos leves a moderados em estudos observacionais, como o que foi consistentemente encontrado para as sulfoniluréias, não devem ser tomados como garantidos 7 . A esse respeito, um estudo independente tentou prever os achados de RCT a partir de evidências do mundo real. Eles consideraram pacientes com DM2 e alto risco cardiovascular e selecionaram 24.131 pares de escores de propensão correspondentes de pacientes iniciando linagliptina ou glimepirida. Os resultados foram consistentes com os do estudo CAROLINA após a aplicação de um pareamento de propensão, levando em consideração mais de 120 fatores de confusão 8 (HR para MACE de 3 pontos = 0,91, IC 0,79-1,05).
Para ilustrar ainda mais a diferença entre associação e causalidade, um segundo exemplo poderia ser considerado aqui no contexto do COVID-19. Uma associação entre a deficiência de vitamina D e o prognóstico de COVID-19 foi suspeitada muito cedo no curso da pandemia e foi posteriormente apoiada por achados observacionais. No entanto, um ECR publicado em 2021 não encontrou nenhum efeito positivo da suplementação de vitamina D no tempo de internação hospitalar ou em qualquer desfecho secundário, enquanto as concentrações plasmáticas de vitamina D foram maiores naqueles randomizados para suplementação do que naqueles que receberam placebo 9 .
“A mudança de uma droga com uma associação potencialmente deletéria para outra com uma associação potencialmente benéfica é tentadora”
Ainda assim, de acordo com esses achados observacionais, pode-se argumentar que a mudança de uma droga com potencial associação deletéria para outra com potencial associação benéfica é tentadora. Por exemplo, em pacientes com DM2 e COVID-19, por que não substituir os inibidores de DPP4 por inibidores de SGLT2? Esperar até que os testes em andamento produzam resultados parece bastante conservador, mesmo que os resultados sejam esperados rapidamente. Os esforços atuais neste tópico estão resumidos na Tabela 1 e na Tabela Suplementar 1 . Obviamente, os testes atuais não responderão claramente a todas essas questões em aberto.
Artigo original e completo Nature