Suplementação de vitamina D para prevenir infecções agudas do trato respiratório

Revisão sistemática e meta-análise dos dados individuais dos participantes

Abstrato

Objetivos Avaliar o efeito geral da suplementação de vitamina D sobre o risco de infecção aguda do trato respiratório e identificar fatores que modificam esse efeito.

Projeto Revisão sistemática e meta-análise dos dados individuais dos participantes (IPD) de ensaios clínicos randomizados.

Vitamina D

Fontes de dados Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Science, ClinicalTrials.gov e o registro International Standard Randomized Controlled Trials Number desde o início até dezembro de 2015.

Critérios de elegibilidade para seleção do estudo Ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo de suplementação com vitamina D 3 ou vitamina D 2 de qualquer duração foram elegíveis para inclusão se tivessem sido aprovados por um comitê de ética em pesquisa e se os dados sobre a incidência de infecção aguda do trato respiratório foram coletados prospectivamente e pré-especificados como um resultado de eficácia.

Resultados Foram identificados 25 ensaios clínicos randomizados elegíveis (total de 11 321 participantes, com idade entre 0 e 95 anos). IPD foram obtidos para 10 933 (96,6%) participantes. A suplementação de vitamina D reduziu o risco de infecção aguda do trato respiratório entre todos os participantes (odds ratio ajustada 0,88, intervalo de confiança de 95% 0,81 a 0,96; P para heterogeneidade <0,001). Na análise de subgrupo, os efeitos protetores foram observados naqueles que receberam vitamina D diária ou semanal sem doses adicionais em bolus (odds ratio ajustada 0,81, 0,72 a 0,91), mas não naqueles que receberam uma ou mais doses em bolus (odds ratio ajustada 0,97, 0,86 a 1,10; P para interação = 0,05). Entre aqueles que receberam vitamina D diária ou semanalmente, os efeitos protetores foram mais fortes naqueles com níveis basais de 25-hidroxivitamina D <25 nmol / L (odds ratio ajustada 0,30, 0,17 a 0. 53) do que naqueles com níveis basais de 25-hidroxivitamina D ≥25 nmol / L (odds ratio ajustada 0,75, 0,60 a 0,95; P para interação = 0,006). A vitamina D não influenciou a proporção de participantes que experimentaram pelo menos um evento adverso sério (odds ratio ajustado 0,98, 0,80-1,20, P = 0,83). O corpo de evidências que contribui para essas análises foi avaliado como de alta qualidade.

Conclusões A suplementação de vitamina D foi segura e protegeu contra infecção aguda do trato respiratório em geral. Pacientes com grande deficiência de vitamina D e aqueles que não receberam doses em bolus tiveram mais benefícios.

Registro de revisão sistemática PROSPERO CRD42014013953.

Introdução

As infecções agudas do trato respiratório são a principal causa de morbidade e mortalidade global e são responsáveis por 10% das visitas ambulatoriais e de emergência nos EUA 1 e cerca de 2,65 milhões de mortes em todo o mundo em 2013. 2 Estudos observacionais relatam associações independentes consistentes entre baixas concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D (o principal metabólito circulante da vitamina D) e suscetibilidade à infecção aguda do trato respiratório. 3 4 25-hidroxivitamina D apóia a indução de peptídeos antimicrobianos em resposta a estímulos virais e bacterianos, 5 6 7sugerindo um mecanismo potencial pelo qual a proteção induzível pela vitamina D contra patógenos respiratórios pode ser mediada. Também foi relatado que os metabólitos da vitamina D induzem outros mecanismos efetores antimicrobianos inatos, incluindo a indução da autofagia e a síntese de intermediários reativos de nitrogênio e intermediários reativos de oxigênio. 8 Esses dados epidemiológicos e in vitro levaram a vários ensaios clínicos randomizados para determinar se a suplementação de vitamina D pode diminuir o risco de infecção aguda do trato respiratório. Um total de cinco meta-análises de dados agregados incorporando dados de até 15 ensaios primários foram conduzidos até o momento, dos quais dois relatam efeitos protetores estatisticamente significativos 9 10e três relatam nenhum efeito estatisticamente significativo. 11 12 13 Todas, exceto uma, dessas meta-análises de dados agregados 11 relataram heterogeneidade estatisticamente significativa de efeito entre os ensaios primários.

Essa heterogeneidade pode ter surgido como resultado da variação nas características dos participantes e nos regimes de dosagem entre os ensaios, qualquer um dos quais pode modificar os efeitos da suplementação de vitamina D na imunidade aos patógenos respiratórios. 14 Pessoas com doença pulmonar obstrutiva crônica que têm baixo nível basal de vitamina D foram relatados para obter maior benefício clínico da suplementação do que aqueles com alto nível basal, 15 16 e características dos participantes, como idade e índice de massa corporal, foram relatados para modificar os 25 -hidroxivitamina D resposta à suplementação de vitamina D. 17 18 O tratamento com grandes bolus de vitamina D foi associado à eficácia reduzida para efeitos não clássicos, 9e, em alguns casos, um risco aumentado de resultados adversos. 19 Embora os fatores em nível de estudo sejam passíveis de exploração por meio de meta-análise de dados agregados de dados publicados, os modificadores de efeito potencial operando em um nível individual, como o estado de vitamina D basal, só podem ser explorados usando meta-análise de dados de participante individual (DPI). Isso ocorre porque os subgrupos não são desagregados de forma consistente nos relatórios dos estudos, e os ajustes para possíveis fatores de confusão não podem ser aplicados de forma semelhante nos estudos. 20 Para identificar os fatores que podem explicar a heterogeneidade observada dos resultados de ensaios clínicos randomizados, realizamos uma meta-análise de IPD com base em todos os 25 ensaios clínicos randomizados de suplementação de vitamina D para prevenção de infecção aguda do trato respiratório que foram concluídos até o final de dezembro 2015

Métodos

Protocolo e registro

Os métodos foram pré-especificados em um protocolo registrado no Registro Prospectivo Internacional de Revisões Sistemáticas PROSPERO ( www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42014013953 ). A aprovação por um comitê de ética em pesquisa para conduzir esta meta-análise não foi necessária no Reino Unido; permissão ética local para contribuir com DPI desidentificada de estudos primários foi exigida e obtida para estudos de Camargo e cols. 21 (o comitê de revisão de ética do Ministério da Saúde da Mongólia), Murdoch e cols. 22 (Southern Health and Disability Ethics Committee, referência URB / 09 / 10/050 / AM02), Rees e cols. 23 (Comitê para a Proteção de Assuntos Humanos, Dartmouth College, EUA; protocolo nº 24381), Tachimoto e cols. 24(comitê de ética da Jikei University School of Medicine, referência 26-333: 7839), Tran et al 25 (QIMR Berghofer Medical Research Institute comitê de ética em pesquisa em humanos, P1570) e Urashima et al 26 27 (comitê de ética da Jikei University School of Medicine, referência 26-333: 7839).

Envolvimento do paciente e do público

Dois pacientes e representantes do envolvimento público foram envolvidos no desenvolvimento das questões da pesquisa e na escolha das medidas de resultado especificadas no protocolo do estudo. Eles não estavam envolvidos no recrutamento de pacientes, uma vez que esta é uma meta-análise de estudos concluídos. Os dados relativos à carga da intervenção na qualidade de vida e saúde dos participantes não foram meta-analisados. Sempre que possível, os resultados desta revisão sistemática e meta-análise serão disseminados para participantes individuais por meio dos investigadores principais de cada ensaio.

Critério de eleição

Ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo de suplementação com vitamina D 3 ou vitamina D 2 de qualquer duração eram elegíveis para inclusão se tivessem sido aprovados por um comitê de ética em pesquisa e se os dados sobre a incidência de infecção aguda do trato respiratório fossem coletados prospectivamente e pré-especificados como um resultado de eficácia. O último requisito foi imposto para minimizar o viés de classificação incorreta (instrumentos projetados prospectivamente para capturar eventos de infecção aguda do trato respiratório foram considerados mais provavelmente sensíveis e específicos para este resultado). Excluímos estudos que relataram resultados de acompanhamento de longo prazo de ensaios clínicos randomizados primários.

Identificação e seleção de estudos

Dois investigadores (ARM e DAJ) pesquisaram Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Web of Science, ClinicalTrials.gov e o registro International Standard Randomized Controlled Trials (ISRCTN) usando as estratégias de pesquisa eletrônica descritas em o material complementar. As pesquisas foram atualizadas regularmente até 31 de dezembro de 2015, inclusive. Nenhuma restrição de idioma foi imposta. Essas pesquisas foram complementadas por pesquisas de artigos de revisão e listas de referência de publicações de ensaios. Os colaboradores foram questionados se sabiam de quaisquer ensaios adicionais. Dois investigadores (ARM e CAC) determinaram quais ensaios atenderam aos critérios de elegibilidade.

Processos de coleta de dados

IPD foram solicitados ao investigador principal para cada ensaio elegível, e os termos de colaboração foram especificados em um acordo de transferência de dados, assinado por representantes do provedor de dados e do destinatário (Queen Mary University of London). Os dados foram desidentificados na fonte antes da transferência por e-mail. No recebimento, três investigadores (DAJ, RLH e LG) avaliaram a integridade dos dados realizando verificações de consistência interna e tentando replicar os resultados da análise para a incidência de infecção aguda do trato respiratório, onde isso foi publicado no relatório do ensaio. Os autores do estudo foram contatados para fornecer dados ausentes e para resolver questões decorrentes dessas verificações de integridade. Assim que as consultas foram resolvidas, os dados limpos foram carregados para o banco de dados principal do estudo, que foi mantido no STATA IC v12 (College Station, TX).

Os dados relativos às características do estudo foram extraídos para as seguintes variáveis: ambiente, critérios de elegibilidade, detalhes de intervenção e regimes de controle, duração do estudo e definições de caso para infecção aguda do trato respiratório. IPD foram extraídos para as seguintes variáveis, quando disponíveis: dados de linha de base foram solicitados para idade, sexo, identificador de cluster (apenas ensaios clínicos randomizados de cluster), origem racial ou étnica, estado de vacinação contra influenza, histórico de asma, histórico de doença pulmonar obstrutiva crônica, corpo peso, altura (adultos e crianças capazes de se levantar) ou comprimento (bebês), concentração sérica de 25-hidroxivitamina D, alocação do estudo (vitamina D versus placebo) e detalhes de quaisquer variáveis de estratificação ou minimização. Dados de acompanhamento foram solicitados para o número total de infecções agudas do trato respiratório (superior ou inferior), infecções do trato respiratório superior e infecções do trato respiratório inferior experimentadas durante o estudo; tempo desde a primeira dose do medicamento em estudo até a primeira infecção aguda do trato respiratório (superior ou inferior), infecção do trato respiratório superior ou infecção do trato respiratório inferior, se aplicável; número total de cursos de antibióticos tomados para infecção aguda do trato respiratório durante o ensaio; número total de dias de folga do trabalho ou da escola devido a sintomas de infecção aguda do trato respiratório durante o estudo; concentração sérica de 25-hidroxivitamina D no acompanhamento final; duração do acompanhamento; número e natureza dos eventos adversos graves; número de reações adversas potenciais (hipercalcemia incidente ou cálculos renais); e status de participante no final do ensaio (concluído, desistido, perdido para acompanhamento, falecido). e infecções do trato respiratório inferior experimentadas durante o ensaio; tempo desde a primeira dose do medicamento em estudo até a primeira infecção aguda do trato respiratório (superior ou inferior), infecção do trato respiratório superior ou infecção do trato respiratório inferior, se aplicável; número total de cursos de antibióticos tomados para infecção aguda do trato respiratório durante o ensaio; número total de dias de folga do trabalho ou da escola devido a sintomas de infecção aguda do trato respiratório durante o estudo; concentração sérica de 25-hidroxivitamina D no acompanhamento final; duração do acompanhamento; número e natureza dos eventos adversos graves; número de reações adversas potenciais (hipercalcemia incidente ou cálculos renais); e status de participante no final do ensaio (concluído, desistido, perdido para acompanhamento, falecido). e infecções do trato respiratório inferior experimentadas durante o ensaio; tempo desde a primeira dose do medicamento em estudo até a primeira infecção aguda do trato respiratório (superior ou inferior), infecção do trato respiratório superior ou infecção do trato respiratório inferior, se aplicável; número total de cursos de antibióticos tomados para infecção aguda do trato respiratório durante o ensaio; número total de dias de folga do trabalho ou da escola devido a sintomas de infecção aguda do trato respiratório durante o estudo; concentração sérica de 25-hidroxivitamina D no acompanhamento final; duração do acompanhamento; número e natureza dos eventos adversos graves; número de reações adversas potenciais (hipercalcemia incidente ou cálculos renais); e status de participante no final do ensaio (concluído, desistido, perdido para acompanhamento, falecido). tempo desde a primeira dose do medicamento em estudo até a primeira infecção aguda do trato respiratório (superior ou inferior), infecção do trato respiratório superior ou infecção do trato respiratório inferior, se aplicável; número total de cursos de antibióticos tomados para infecção aguda do trato respiratório durante o ensaio; número total de dias de folga do trabalho ou da escola devido a sintomas de infecção aguda do trato respiratório durante o estudo; concentração sérica de 25-hidroxivitamina D no acompanhamento final; duração do acompanhamento; número e natureza dos eventos adversos graves; número de reações adversas potenciais (hipercalcemia incidente ou cálculos renais); e status de participante no final do ensaio (concluído, desistido, perdido para acompanhamento, falecido). tempo desde a primeira dose do medicamento em estudo até a primeira infecção aguda do trato respiratório (superior ou inferior), infecção do trato respiratório superior ou infecção do trato respiratório inferior, se aplicável; número total de cursos de antibióticos tomados para infecção aguda do trato respiratório durante o ensaio; número total de dias de folga do trabalho ou da escola devido a sintomas de infecção aguda do trato respiratório durante o estudo; concentração sérica de 25-hidroxivitamina D no acompanhamento final; duração do acompanhamento; número e natureza dos eventos adversos graves; número de reações adversas potenciais (hipercalcemia incidente ou cálculos renais); e status de participante no final do ensaio (concluído, desistido, perdido para acompanhamento, falecido). número total de cursos de antibióticos tomados para infecção aguda do trato respiratório durante o ensaio; número total de dias de folga do trabalho ou da escola devido a sintomas de infecção aguda do trato respiratório durante o estudo; concentração sérica de 25-hidroxivitamina D no acompanhamento final; duração do acompanhamento; número e natureza dos eventos adversos graves; número de reações adversas potenciais (hipercalcemia incidente ou cálculos renais); e status de participante no final do ensaio (concluído, desistido, perdido para acompanhamento, falecido). número total de cursos de antibióticos tomados para infecção aguda do trato respiratório durante o ensaio; número total de dias de folga do trabalho ou da escola devido a sintomas de infecção aguda do trato respiratório durante o estudo; concentração sérica de 25-hidroxivitamina D no acompanhamento final; duração do acompanhamento; número e natureza dos eventos adversos graves; número de reações adversas potenciais (hipercalcemia incidente ou cálculos renais); e status de participante no final do ensaio (concluído, desistido, perdido para acompanhamento, falecido). número de reações adversas potenciais (hipercalcemia incidente ou cálculos renais); e status de participante no final do ensaio (concluído, desistido, perdido para acompanhamento, falecido). número de reações adversas potenciais (hipercalcemia incidente ou cálculos renais); e status de participante no final do ensaio (concluído, desistido, perdido para acompanhamento, falecido).

Avaliação de risco de viés para estudos individuais

Usamos a ferramenta de risco 28 de viés da Colaboração Cochrane para avaliar a geração de sequência; ocultação de alocação; cegamento dos participantes, equipe e avaliadores de resultados; integridade dos dados do resultado; e evidências de relatórios de resultados seletivos e outras ameaças potenciais à validade. Dois investigadores (ARM e DAJ) avaliaram independentemente a qualidade do estudo, exceto para os três ensaios de Martineau e colegas, que foram avaliados pelo CAC. As discrepâncias foram resolvidas por consenso.

Definição de resultados

O resultado primário da meta-análise foi a incidência de infecção aguda do trato respiratório, incorporando eventos classificados como infecção do trato respiratório superior, infecção do trato respiratório inferior e infecção aguda do trato respiratório de localização não classificada (ou seja, infecção do trato respiratório superior ou inferior trato, ou ambos). Os desfechos secundários foram a incidência de infecções do trato respiratório superior e inferior, analisadas separadamente; incidência de atendimento ao pronto-socorro ou internação hospitalar ou ambos para infecção aguda do trato respiratório; uso de antimicrobianos para tratamento de infecção aguda do trato respiratório; ausência do trabalho ou escola por infecção aguda do trato respiratório; incidência e natureza de eventos adversos graves; incidência de reações adversas potenciais à vitamina D (hipercalcemia ou cálculos renais);

Métodos de síntese

LG e RLH analisaram os dados. Nossa abordagem de meta-análise de IPD seguiu as diretrizes publicadas. 20Inicialmente, reanalisamos todos os estudos separadamente; os autores originais foram solicitados a confirmar a precisão dessa reanálise onde ela havia sido realizada anteriormente, e quaisquer discrepâncias foram resolvidas. Em seguida, realizamos uma meta-análise de IPD de uma e duas etapas para cada resultado separadamente, usando um modelo de efeitos aleatórios ajustado para idade, sexo e duração do estudo para obter o efeito de intervenção combinado com um intervalo de confiança de 95%. Não ajustamos para outras covariáveis porque valores ausentes para alguns participantes teriam levado à sua exclusão das análises estatísticas. Na abordagem de uma etapa, modelamos a IPD de todos os estudos simultaneamente, levando em consideração o agrupamento de participantes nos estudos. Na abordagem em duas etapas, primeiro analisamos a IPD para cada estudo separado, de forma independente, para produzir uma estimativa do efeito do tratamento para esse estudo; então, sintetizamos esses dados em uma segunda etapa.20 Para a meta-análise de IPD de uma etapa, avaliamos a heterogeneidade pelo cálculo do desvio padrão dos efeitos aleatórios; para a meta-análise de IPD em duas etapas, resumimos a heterogeneidade usando a estatística I 2 . Calculamos o número necessário para tratar para evitar que uma pessoa tenha qualquer infecção aguda do trato respiratório (NNT) usando a calculadora Visual Rx NNT ( www.nntonline.net/visualrx/ ), onde a meta-análise de desfechos dicotômicos revelou um benefício estatisticamente significativo efeito da alocação à vitamina D em comparação com o placebo.

Exploração da variação nos efeitos

Para explorar as causas da heterogeneidade e identificar os fatores que modificam os efeitos da suplementação de vitamina D, realizamos análises de subgrupos pré-especificadas, estendendo a estrutura de meta-análise de uma etapa para incluir termos de interação de covariável de tratamento. Os subgrupos foram definidos de acordo com o estado basal de vitamina D (25-hidroxivitamina D sérica <25 v ≥25 nmol / L), regime de dosagem de vitamina D (diário ou semanal sem dosagem em bolus versus um regime incluindo pelo menos uma dose em bolus de pelo menos 30.000 IU vitamina D), tamanho da dose (equivalente diário <800 IU, 800-1999 IU, ≥2000 IU), idade (≤1 ano, 1,1-15,9 anos, 16-65 anos,> 65 anos), índice de massa corporal (< 25 v≥25), e presença comparada com ausência de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e vacinação prévia contra influenza. Para garantir que os efeitos do subgrupo relatados fossem independentes, ajustamos as análises de interação para possíveis fatores de confusão (idade, sexo e duração do estudo). O limite de 25 nmol / L para a concentração basal de 25-hidroxivitamina D nas análises de subgrupo foi selecionado com base no fato de ser o limite para deficiência de vitamina D definido pelo Departamento de Saúde do Reino Unido 29 e o nível abaixo do qual os participantes em ensaios clínicos experimentaram os benefícios mais consistentes da suplementação. 30Também realizamos uma análise exploratória investigando efeitos em subgrupos definidos usando os pontos de corte de 50 nmol / L e 75 nmol / L para a concentração de 25-hidroxivitamina D circulante basal, porque estudos observacionais relataram que estados menos profundos de deficiência de vitamina D também podem se associar independentemente com um risco aumentado de infecção aguda do trato respiratório. 31 32 Para minimizar a chance de erro do tipo 1 decorrente de análises múltiplas, inferimos significância estatística para análises de subgrupos somente onde os valores de P para os termos de interação de covariável de tratamento foram <0,05.

Avaliação de qualidade em estudos

Para a análise primária, investigamos a probabilidade de viés de publicação por meio da construção de um gráfico de funil com contorno aprimorado. 33 Usamos as cinco considerações GRADE (limitações do estudo, consistência do efeito, imprecisão, indireto e viés de publicação) 34 para avaliar a qualidade do corpo de evidências que contribuem para as análises do resultado de eficácia primário e resultado de segurança principal de nossa meta-análise (consulte a tabela complementar S3).

Análises adicionais

Conduzimos análises de sensibilidade excluindo IPD de estudos onde a infecção aguda do trato respiratório foi um resultado secundário (em oposição a um resultado primário ou co-primário), e onde o risco de viés foi avaliado como sendo pouco claro. Também conduzimos uma análise de resposta em participantes randomizados para o braço de intervenção dos estudos incluídos para os quais os dados do estudo final sobre 25-hidroxivitamina D estavam disponíveis, comparando o risco de infecção aguda do trato respiratório naqueles que atingiram um nível sérico de 75 nmol / L ou mais em comparação com aqueles que não o fizeram.

Resultados

Seleção de estudos e IPD obtidos

Nossa pesquisa identificou 532 estudos únicos que foram avaliados quanto à elegibilidade; destes, 25 estudos com um total de 11 321 participantes randomizados preencheram os critérios de elegibilidade (fig. 1 ⇓ ). IPD foram procurados e obtidos para todos os 25 estudos. Os dados de resultados para a análise primária da proporção de participantes que experimentaram pelo menos uma infecção aguda do trato respiratório foram obtidos para 10.933 (96,6%) dos participantes randomizados.

O texto completo https://www.bmj.com/content/356/bmj.i6583

Adrian R Martineau , professor de infecção respiratória e imunidade 1 2 , David A Jolliffe , pesquisador de pós-doutorado 1 , Richard L Hooper , leitor de estatísticas médicas 1 , Lauren Greenberg , estatístico médico 1 , John F Aloia , professor de medicina 3 , Peter Bergman , professor associado 4 , Gal Dubnov-Raz , pediatra consultora 5 , Susanna Esposito , professora de pediatria 6 , Davaasambuu Ganmaa , professor assistente 7 , Adit A Ginde , professor de medicina de emergência 8 , Emma C Goodall , professora assistente 9 , Cameron C Grant , professor associado 10 , Christopher J Griffiths , professor de atenção primária 1 2 11 , Wim Janssens , professor de pneumonologia 12 , Ilkka Laaksi , diretor médico administrativo 13 , Semira Manaseki-Holland , palestrante clínico sênior 14 , David Mauger , professor de ciências da saúde pública e estatística 15 , David R Murdoch , professor de patologia 16 , Rachel Neale , professora associada 17 , Judy R Rees , professora assistente 18 , Steve Simpson Jr , pesquisador de pós-doutorado 19 , Iwona Stelmach , professora de alergia pediátrica 20 , Geeta Trilok Kumar , professora associada 21 , Mitsuyoshi Urashima , professor de epidemiologia molecular 22 , Carlos A Camargo Jr , professor de medicina de emergência, medicina e epidemiologia 23

Afiliações do autor

Correspondência para: AR Martineau a.martineau@qmul.ac.uk