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| Esta imagem do microscópio eletrônico de varredura mostra SARS-CoV-2 (objetos redondos magenta), também conhecido como COVID-19, emergindo da superfície das células cultivadas em laboratório. Imagem: NIAID-RML |
O sistema imunológico adaptativo (proteção mediada pelos linfócitos B e T) abriga a memória de infecções passadas e garante uma resposta robusta e específica à exposição secundária. A imunidade adaptativa é provavelmente importante para limitar doenças humanas causadas por infecção por vírus animal. No entanto, a infecção por um novo vírus animal representa uma primeira exposição e o sistema imunológico adaptativo levará vários dias para ativar e mediar uma resposta eficaz. Quando a resposta imune adaptativa entrar em ação, um enxame de variantes virais existirá no ser humano recém-infectado, e esse enxame poderá conter variantes com melhor replicação intracelular ou até escape imune. Certamente, é necessário mais trabalho para entender o papel da imunidade adaptativa na superação de infecções zoonóticas. Como este ensaio se concentra especialmente no evento principal dos ciclos iniciais de replicação viral em um primeiro hospedeiro humano, podemos pelo menos especular que é improvável que a imunidade adaptativa seja relevante aqui. Somente após a obtenção de altos títulos de vírus será montada uma resposta imune adaptativa.
Barreiras imunológicas inespecíficas, incluindo pele, mucosa e defesas químicas (por exemplo, ácido estomacal), desempenham um papel fundamental no bloqueio de vírus animais nos portais de entrada no corpo humano. No entanto, mesmo que essas barreiras sejam penetradas e um vírus animal obtenha acesso às células humanas do seu tipo de tecido alvo, a replicação produtiva ainda está longe de ser garantida. Para iniciar até uma primeira rodada de replicação viral, os vírus animais precisarão evitar a interação com um conjunto de proteínas da imunidade inata humana constitutivamente expressas presentes dentro das células humanas, ou seja, fatores de restrição e sensores de patógenos que podem ativar a resposta do interferon. Se o vírus animal for reconhecido com sucesso por qualquer uma dessas proteínas humanas, isso bloqueará a replicação viral e limitará até as rodadas iniciais da replicação do vírus animal. Por exemplo, vários fatores de restrição humana são eficientes no bloqueio da replicação de vírus da imunodeficiência símia derivados de primatas (SIVs), e isso foi importante no surgimento do HIV em humanos. SIV de chimpanzés (SIVcpz) adaptado para superar os fatores de restrição humanos APOBEC3H e Tetherin, dando origem ao grupo pandêmico de HIV-1 M . O resultado é que o HIV agora é insensível a esses fatores em humanos . Como tal, fatores de restrição podem fornecer proteção imediata contra vírus de animais, mas tendem a ser menos úteis uma vez que esses vírus se adaptaram aos seres humanos e evoluíram para evitá-los. Por esse motivo, fatores de restrição e outros componentes da imunidade inata parecem ser altamente relevantes para nos proteger contra vírus zoonóticos e menos relevantes para nos proteger contra vírus humanos A complexa gama de fatores de restrição e sensores imunes inatos codificados no genoma humano significa que a maioria dos vírus animais precisaria escapar simultaneamente a várias proteínas da imunidade. Por esse motivo, a fuga do vírus animal da imunidade inata humana é provavelmente bastante rara.
Além de evitar defesas imunológicas adaptativas e inatas, os vírus animais zoonóticos também devem interagir com sucesso e recrutar dezenas a centenas de proteínas hospedeiras necessárias para que o vírus se reproduza nas células humanas (por exemplo, fatores de importação nuclear, fatores de transcrição, etc. .). Se a versão humana de um desses fatores essenciais do hospedeiro não puder ser recrutada por um vírus animal devido a diferenças na sequência de proteínas entre a versão humana e animal dessa proteína, isso também poderá impedir a replicação viral. Esta é provavelmente a principal maneira pela qual a imunidade a vírus animais difere da imunidade a vírus humanos. Algo tão simples quanto um fator de transcrição humana, incompatível com o vírus animal que tenta usá-lo, pode ser tão potente no bloqueio da replicação viral quanto uma proteína imune. Os vírus da gripe aviária requerem uma mutação em sua proteína da subunidade polimerase PB2 para tornar o complexo da polimerase do vírus aviário compatível com a versão humana do ANP32A . Sem essa mutação, esse ativador transcricional humano fornece um bloqueio potente à replicação do vírus da influenza aviária em humanos. Como outro exemplo, o RanBP2 é um componente do complexo de poros nucleares e o HIV se envolve com a proteína de ligação ao Ran 2 (RanBP2) para facilitar a entrada nuclear .Mostramos que o RanBP2 não é equivalente em especificidades de sequência e interação entre macacos, chimpanzés e gorilas e que essa não-equivalência conduziu a evolução dos SIVs quando eles se transmitiam para e entre as espécies de macacos, preparando o cenário para a zoonose em humanos e o surgimento do HIV . Como a proteína do capsídeo viral interage com o RanBP2, descobrimos que as mutações adaptativas virais adquiridas durante a transmissão para e entre diferentes espécies de macacos mapeadas para o capsídeo mostra uma coleção de proteínas humanas que demonstraram bloquear a replicação de vírus animais em células humanas. Enquanto alguns deles são fatores de restrição, outros são proteínas domésticas essenciais, como receptores da superfície celular, que normalmente não são vistos como membros canônicos do sistema imunológico. Mesmo que esses receptores funcionem na sinalização imunológica, essa atividade normalmente não é o que está bloqueando a replicação de vírus animais. Em vez disso, é a incapacidade dos vírus animais de envolver fisicamente esses receptores que impede a entrada de vírus nas células e, finalmente, a replicação viral. O resultado final é uma defesa altamente eficaz contra esses vírus animais, em alguns casos transmitidos por proteínas domésticas relativamente comuns do hospedeiro.
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