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Resumo
O uso repetido de cocaína induz neuroplasticidade em circuitos cerebrais que codificam o contexto associado à recompensa. O hipocampo dorsal, particularmente o giro denteado dorsal, desempenha um papel crucial na codificação inicial e na consolidação precoce de memórias contextuais, estando, portanto, em uma posição única para sofrer neuroplasticidade induzida por cocaína e alterações epigenômicas e transcriptômicas associadas durante o consumo voluntário da droga. Relatamos que a autoadministração de cocaína em camundongos machos produz alterações significativas na metilação do DNA (> 10%, q < 0,01) em um número excepcionalmente grande de aproximadamente 30.000 pequenas regiões genômicas em células granulares do giro denteado (CGD) de camundongos machos. A cocaína hipometilou preferencialmente essas regiões, alterando o estado de metilação em aproximadamente 16% das CGD, em média.
As regiões epigenômicas sensíveis/responsivas à cocaína estavam sobrerrepresentadas em enhancers e associadas a 9.833 genes, muitos dos quais envolvidos em diversas funções relevantes para o funcionamento neuronal. Entre os genes diferencialmente metilados, dois genes reguladores, c-fos e cartpt (conhecidos por serem ativados pela cocaína), e um conjunto de genes que codificam componentes da matriz extracelular (implicados na neuroplasticidade) apresentaram expressão diferencial (principalmente aumentada) após a autoadministração de cocaí. Isso sugere uma rede regulatória gênica transcricionalmente robusta a perturbações, mas que ainda permite o aumento da expressão de um grupo específico de genes relacionados à neuroplasticidade.
No geral, nossos dados demonstram que a autoadministração de cocaína induz alterações epigenômicas e transcriptômicas no giro denteado dorsal, que podem contribuir para a plasticidade do hipocampo dorsal e para a memória contextual associada à autoadministração de cocaí. Esses achados apoiam a continuidade da investigação do papel do hipocampo dorsal em comportamentos relacionados à cocaína.
