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Nossa principal hipótese sobre como nossas memórias são armazenadas é que, quando aprendemos algo, as conexões entre os neurônios envolvidos se tornam mais fortes e fisicamente maiores, e isso constitui a memória. O problema é que essas conexões mudam significativamente ao longo do tempo — elas são plásticas. "Se você comparar a disposição dessas conexões no primeiro dia com a mesma no quarto ou quinto dia, é muito, muito diferente", diz Kazumasa Tanaka, neurocientista do Instituto de Ciência e Tecnologia de Okinawa, no Japão. Para entender como uma memória que pode durar anos pode estar armazenada em um hardware que muda a cada poucos dias, a equipe de Tanaka tornou a mudança um pouco mais drástica. Em um estudo recente publicado na revista Science, eles induziram um estado semelhante à hibernação em camundongos, o que basicamente apagou o estado de mais da metade de suas sinapses.
E, no entanto, os camundongos aparentemente mantiveram suas memórias.
Hibernação sob demanda
A hibernação é uma especialidade de esquilos, hamsters e ursos, mas o circuito neural que a desencadeia é conservado entre os mamíferos e está presente em espécies que nunca hibernam na natureza — como os ratos. Em junho de 2020, uma equipe de pesquisadores liderada por Takeshi Sakurai, neurocientista da Universidade de Tsukuba e colaborador no estudo de Tanaka, desenvolveu uma técnica para ativar artificialmente esse circuito de hibernação. Isso pode ser feito ativando uma população chamada neurônios Q em uma região do hipotálamo. O resultado é um estado denominado QIH, abreviação de hipotermia e hipometabolismo induzidos por neurônios Q.
"Com nosso protocolo, podemos reduzir a temperatura corporal dos ratos para cerca de 20° Celsius, e sua frequência cardíaca e respiratória também diminuem significativamente", explica Tanaka. Se isso conta como hibernação real depende de qual hibernador serve como referência. Os ursos em estado de hibernação reduzem sua demanda metabólica, mas não alteram sua temperatura corporal, que permanece em torno de 36° ou 37° Celsius. No outro extremo, algumas espécies de esquilos entram em hibernação super profunda, onde sua temperatura corporal pode chegar muito perto do congelamento. "A hibernação artificial fica em algum lugar no meio desse espectro", diz Tanaka. O mais importante sobre a QIH, no entanto, é que ela pode ser ligada e desligada à vontade. Nos experimentos de Tanaka, os ratos passaram 48 horas em um estado semelhante à hibernação e depois acordaram.
Para suas sinapses, essas 48 horas funcionaram como um estalo de dedos do Thanos.
Purga sináptica
Para descobrir quantas sinapses são perdidas durante a QIH, a equipe de Tanaka implantou tetrodos, feixes de eletrodos finos, no hipocampo de ratos em livre movimentação. Isso permitiu que eles registrassem a atividade de neurônios individuais. Eles descobriram que a atividade caiu cerca de 70% assim que a hibernação começou. Os tecidos cerebrais de alguns animais foram examinados com uma técnica chamada microscopia eletrônica de varredura de bloco serial antes da hibernação, durante ela e dias após o retorno à consciência. Descobriu-se que a hibernação erradicou mais da metade das sinapses — em princípio, isso deveria apagar a maior parte das memórias. "Se você aceitar que os traços de memória residem na eficácia de sinapses individuais, se você perder mais da metade das conexões sinápticas, é claro que o que você esperaria é um comprometimento da memória posteriormente", diz Tanaka.
Mas a equipe não encontrou tal comprometimento.
Antes da hibernação, os ratos foram treinados em duas tarefas de memória padrão. Uma era o condicionamento contextual do medo, no qual um animal aprende a associar uma caixa específica a um leve choque elétrico. A segunda era uma tarefa de labirinto em cruz, na qual o rato aprende a navegar até uma recompensa. O desempenho em ambas as tarefas depende de memórias armazenadas no hipocampo, o que a equipe confirmou criando uma lesão na região após o treinamento, o que fez com que as memórias desaparecessem. Quando outros ratos, aqueles que foram colocados em QIH, foram despertados, eles desempenharam essas tarefas tão bem quanto os ratos que não hibernaram.
O que descobrimos nesses dois paradigmas comportamentais diferentes é que a memória estava completamente intacta. A sobrevivência dessas memórias através da eliminação das sinapses também foi confirmada por registros da atividade cerebral. As células de lugar, neurônios do hipocampo que disparam quando um animal ocupa um local específico, ainda disparavam nos mesmos locais após o despertar. E um decodificador que lia a atividade da população conseguiu reconstruir onde o rato estava com a mesma precisão de antes.
Sinapses que retornam
Observar os mesmos dendritos ao longo de oito dias revelou que as sinapses que desapareceram durante a hibernação reapareceram após o despertar e 82% delas retornaram no mesmo local do mesmo dendrito que haviam ocupado antes, muito acima do que o acaso produziria.
As sinapses que desapareceram também não eram uma amostra aleatória. Os cientistas desenvolveram uma técnica chamada eGRASP, que faz com que uma conexão brilhe em verde apenas onde um neurônio marcado durante o aprendizado está conectado a outro neurônio marcado durante o mesmo evento de aprendizado. A equipe usou isso para analisar especificamente as sinapses de engrama, conexões sinápticas especializadas entre neurônios que armazenam memória. Descobriu-se que as sinapses de engrama isoladas em um dendrito eram eliminadas pela hibernação; as sinapses de engrama organizadas em agrupamentos espaciais compactos eram preservadas. No entanto, o motivo pelo qual o agrupamento as protege ainda não é compreendido. "Em termos de mecanismo, não sabemos", diz Tanaka. "Esse é um dos projetos em andamento no laboratório." O que a equipe pôde fazer foi analisar a arquitetura desses agrupamentos.
Botões multissinápticos
Rastreando os agrupamentos sobreviventes, a equipe de Tanaka descobriu que um terço das sinapses de engrama agrupadas estava ligado a algo chamado botão multissináptico. "Normalmente, um único terminal pré-sináptico faz uma conexão sináptica com uma única espinha pós-sináptica — uma relação um-para-um", explica Tanaka. "Em botões multissinápticos, um terminal pré-sináptico faz conexões sinápticas com múltiplas espinhas pós-sinápticas. Esta é uma estrutura rara. É difícil de encontrar no cérebro." Em sinapses escolhidas aleatoriamente de camundongos não hibernantes, apenas 3,3% estavam localizadas em um botão multissináptico. As sinapses engramas agrupadas observadas aqui eram, na verdade, ligeiramente menores do que suas vizinhas — não eram as conexões ampliadas e fortalecidas que o modelo clássico preveria.
