Difteria na França em 2023: Epidemiologia, Resistência e Desafios de Saúde Pública

Casos de Difteria com Resistência a Antimicrobianos: Avaliação Crítica e Recomendações

Embora a difteria esteja sob controle em nações de alta renda, áreas com baixa cobertura vacinal podem enfrentar consideráveis surtos, e deslocamentos oriundos de regiões endêmicas ou epidêmicas podem acarretar a importação de casos . Enquanto a difteria clássica se manifesta como uma infeção respiratória instigada pelo Corynebacterium diphtheriae, as infeções cutâneas são prevalentes e exercem um papel crucial na propagação . Relatamos, neste contexto, 10 casos independentes de infeção pelo Corynebacterium diphtheriae (9 cutâneos, 1 respiratório) em solo francês no ano de 2023, associados a indivíduos procedentes da Guiné, Mali, Senegal, Níger, Nigéria e República Centro-Africana. Na França, a difteria é sujeita a notificação compulsória, e as amostras são encaminhadas ao laboratório nacional de referência (LNR) do Institut Pasteur, Paris, junto com informações sobre o tipo de amostra, dados demográficos, histórico de viagens dos pacientes e apresentação clínica. O diagnóstico no NRL depende de um ensaio de PCR quantitativo multiplex (qPCR) para a detecção do gene tox, que codifica a toxina diftérica, e para a identificação de C. diphtheriae e C. ulcerans . A produção da toxina é determinada a partir de colônias isoladas utilizando o teste de imunoprecipitação de Elek .

Entre 30 de março de 2023 e 30 de setembro de 2023, o LNR recebeu e analisou 12 isolados de C. diphtheriae provenientes de 12 casos com histórico de viagem na África Ocidental (11 isolados) e na República Centro-Africana (1 isolado). O intervalo entre a entrada na França e a coleta de amostras variou de 5 a 31 dias. Todos os isolados foram identificados como C. diphtheriae por espectrometria de massa MALDI-TOF (Bruker, Alemanha) antes de serem enviados ao NRL, onde a identificação foi confirmada por qPCR. Três isolados estavam associados a um único domicílio e apresentavam a mesma sequência genômica; apenas o caso índice foi incluído em análises subsequentes. Os 10 isolados distintos foram caracterizados em termos de biovar, teste de suscetibilidade antimicrobiana (AST) e sequenciamento genômico (biblioteca genômica Nextera e química Illumina NextSeq-500). Os métodos para AST e interpretação dos resultados seguiram as diretrizes do Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) de 2023, e para alguns, as recomendações do Comitê de Antibiogramas da Sociedade Francesa de Microbiologia .

Todos os isolados, à exceção de um, eram provenientes de infeções cutâneas. Quatro casos exibiam infeções cutâneas em feridas nas pernas, e um apresentava úlcera de Buruli. Quatro isolados foram positivos para tox pelo qPCR e produziram a toxina fenotipicamente, conforme evidenciado pelo teste de Elek. Dois casos, infetados com cepas tox-positivas, necessitaram de hospitalização, e felizmente, nenhum óbito foi reportado. Os casos buscaram cuidados de saúde em 6 distritos administrativos franceses ("Regiões") e tinham idades variando entre 1 e 67 anos (mediana de 21 anos). A proporção sexual foi equitativa. Registou-se um histórico recente de viagens à Guiné, Mali, Senegal, República Centro-Africana, Níger e Nigéria. Em relação ao estado vacinal, para 6 casos, era desconhecido; 3 não foram vacinados, e apenas 1 (com 1 ano de idade) havia recebido a vacina.

Os 10 isolados únicos correspondiam a 9 tipos de sequências de tipagem de sequências multilocus (MLST), sendo que o ST377 estava presente em 2 casos, associados à República Centro-Africana e à Guiné. No entanto, esses 2 isolados pertenciam a agrupamentos genômicos distintos pelo genoma central MLST. A notável diversidade genômica indicou que os 10 isolados não partilhavam uma relação filogenética próxima, revelando uma população bacteriana multiclonal. Todos os isolados foram bioquimicamente caracterizados como biovar Mitis, exceto o isolado respiratório, que era biovar Gravis, consistente com a presença do gene spuA em seu genoma.

Os testes de suscetibilidade antimicrobiana revelaram resistência à maioria dos agentes antimicrobianos testados, incluindo inibidores da via do folato, gentamicina, tetraciclina e, preocupantemente, benzilpenicilina. Surpreendentemente, todos, exceto um, mantiveram-se suscetíveis à amoxicilina, o antimicrobiano recomendado na França. Sete dos 10 isolados eram multirresistentes, apresentando resistência a agentes de 3 ou mais classes. A resistência à benzilpenicilina foi observada em cinco isolados, e dois destes foram adicionalmente resistentes à eritromicina (3 à azitromicina), representando uma preocupação significativa devido à resistência aos tratamentos de primeira linha. Notavelmente, um isolado apresentou resistência heterogênea à penicilina, com um halo característico denotando maior suscetibilidade em partes da população bacteriana. Esta resistência de alto nível a beta-lactâmicos e carbapenêmicos, associada à heterorresistência, é uma ocorrência rara e foi relatada apenas uma vez anteriormente (13). Adicionalmente, observou-se heterorresistência à eritromicina neste isolado.

A análise do sequenciamento genômico revelou genes e mutações de resistência antimicrobiana consistentes com os fenótipos observados. O gene pbp2m, associado à resistência de baixo nível à benzilpenicilina e amoxicilina, foi encontrado em 5 isolados. Dois isolados apresentavam o gene ermX, associado à resistência à eritromicina, e exibiam a heterorresistência correspondente. A heterorresistência à penicilina foi associada à presença de uma cepa subpopulacional com mutações no gene pbp2m, enquanto a heterorresistência à eritromicina estava ligada à mutação no gene rplD, codificando a proteína ribossomal 50S. A heterorresistência à azitromicina foi mediada pela presença do gene msrB, também associado à resistência à eritromicina. A resistência à tetraciclina foi associada à presença dos genes tetB e tetM, enquanto a resistência à gentamicina era devida ao gene aac(6')-Ie-aph(2''). A diversidade genética na população estudada também se refletiu nos genes associados à produção da toxina diftérica, uma vez que foram identificadas variantes genéticas nos genes dtxR, toxR e toxT.

Esta análise realça a importância de uma vigilância contínua da difteria, especialmente em contextos de populações itinerantes e situações de saúde pública global. A ocorrência de casos de difteria com resistência a antimicrobianos de primeira linha representa uma ameaça à eficácia dos tratamentos e destaca a necessidade de estratégias de controle aprimoradas e esforços na promoção da vacinação em regiões de alto risco. O aumento da resistência antimicrobiana na difteria pode complicar os esforços de controle e requer uma abordagem integrada para prevenção, diagnóstico e tratamento.

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