Bloquear brevemente uma molécula-chave ao administrar a única vacina aprovada para tuberculose melhora muito a proteção a longo prazo contra a doença devastadora em camundongos, relatam pesquisadores do Texas Biomedical Research Institute esta semana no Journal of Immunology . A descoberta, se continuar válida em primatas não humanos e ensaios clínicos, tem o potencial de salvar milhões de vidas.
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| Bactérias e solução salina |
Descrição da imagem: Os pesquisadores compararam o que acontece quando administram uma solução salina (esquerda), anticorpo genérico (meio) ou bloqueador de IL-10 (direita) com a vacina BCG para camundongos. Os ratos que receberam o bloqueador de IL-10 foram capazes de controlar a infecção por tuberculose nos pulmões muito melhor do que os outros. As manchas rosa escuras mostram áreas com mais bactérias. Crédito: Texas Biomed
A tuberculose (TB) infecta mais de 10 milhões de pessoas por ano, matando mais de 1 milhão por ano. A vacina Bacillus Calmette-Guérin (BCG) é amplamente utilizada para inocular crianças contra a tuberculose, mas sua eficácia diminui com o tempo. Pesquisadores de todo o mundo estão em busca de vacinas e tratamentos mais eficazes.
"Estamos muito empolgados por poder reverter a diminuição da eficácia do BCG combinando-o com uma terapia direcionada ao hospedeiro em uma dose, o que o torna muito prático para a clínica", diz Joanne Turner, Ph.D., vice-presidente executiva da Texas Biomed, Pesquisa e autor sênior do artigo.
Décadas de pesquisa
Turner enfatizou que a descoberta se baseia em mais de 20 anos de pesquisa. Ao longo de sua carreira, ela vem investigando o papel de uma molécula, a interleucina-10 (IL-10) na tuberculose. A IL-10 normalmente ajuda a atenuar a inflamação excessiva durante a infecção , mas através de vários estudos, Turner e seus colegas descobriram que a IL-10 faz mais mal do que bem na tuberculose, mostrando definitivamente que conduz a infecção por tuberculose.
Em estudos anteriores, Turner e seus colegas bloquearam a IL-10 em diferentes momentos durante a infecção – no final da infecção, nas primeiras três semanas durante a infecção – e eliminaram completamente a IL-10. Todos os sinais apontavam para melhor controle da TB e maior sobrevida. No estudo atual, a equipe analisou o que acontece se bloquear temporariamente a IL-10 antes que a infecção ocorra, ao mesmo tempo em que administra a vacina BCG.
Terapia dirigida ao hospedeiro + vacina
Os pesquisadores combinaram a vacina BCG com um anticorpo que bloqueia a atividade da IL-10 por cerca de uma semana. Como o anticorpo tem como alvo o hospedeiro, não o patógeno, isso o torna uma "terapia direcionada ao hospedeiro". Eles deram a mistura aos camundongos de uma só vez, esperaram seis semanas para garantir que o bloqueador de IL-10 não estivesse mais presente e que a proteção BCG tivesse sido gerada e, em seguida, expuseram os camundongos à tuberculose. Esses camundongos controlaram a infecção por tuberculose por quase um ano, o que é significativo para camundongos com expectativa de vida normal de cerca de dois anos. Em contraste, os camundongos que receberam apenas a vacina BCG perderam o controle da infecção por tuberculose em dois meses e tiveram inflamação e danos significativos nos pulmões. Notavelmente, os camundongos que receberam a vacina/bloqueador de IL-10 apresentaram níveis mais altos de várias células imunes de memória de longo prazo, que são críticas para o controle contínuo da tuberculose.
"Isso mostra que o desenvolvimento precoce de uma resposta imune é a chave para controlar a infecção por TB a longo prazo, e que a IL-10 inibe o desenvolvimento dessa imunidade a longo prazo", diz Turner. “Mas, ao bloquear brevemente a IL-10 ao mesmo tempo em que administra a vacina, permite que a vacina e o sistema imunológico façam seu trabalho, criando essas células imunológicas de memória de longa duração”.
Colaboradores da Texas Biomed planejam investigar se a combinação é segura e eficaz em primatas não humanos. Se esses resultados também forem promissores, a combinação poderá passar para testes clínicos em humanos . A equipe está otimista, principalmente porque a vacina BCG já está em uso generalizado e o bloqueador de IL-10 está sendo testado contra outras doenças.
Modelos importam
Experimentalmente, a IL-10 foi um pouco descartada como tendo um papel significativo na tuberculose, embora tenha sido detectada em humanos com tuberculose. Mas essa conclusão foi feita na linhagem mais comum de camundongos de pesquisa, que é bastante resistente à tuberculose e não produz muita IL-10.
Turner começou a investigar uma cepa diferente de camundongos, chamada CBA/J, que é muito mais suscetível à tuberculose. Trabalhando com esses camundongos, ela e seus colegas começaram a entender o papel da IL-10 e o que acontece quando ela é bloqueada. Para mostrar definitivamente a função de uma molécula, os pesquisadores geralmente eliminam o gene que codifica a molécula. Turner criou os camundongos knock-out CBA/J IL-10, o que exigiu vários anos de esforço, e desde 2011 os camundongos têm sido fundamentais para provar que o IL-10 impulsiona a tuberculose. Esses camundongos podem até formar granulomas semelhantes aos humanos, que são agregados celulares que se formam ao redor da bactéria para evitar que ela se espalhe.
"Só vimos isso porque estávamos trabalhando em uma linhagem de camundongos diferente da linhagem padrão de camundongos de laboratório", diz Turner. "É gratificante que os camundongos que desenvolvemos estejam disponíveis para outros pesquisadores trabalharem. A diversidade em modelos animais é importante para entender as semelhanças entre as espécies que nos ajudam a entender melhor as doenças humanas".
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Mais informações: Varun Dwivedi et al, IL-10 Receptor Blockade Delivered Simultaneously with Bacillus Calmette–Guérin Vaccination Sustains Long-Term Protection against Mycobacterium tuberculosis Infection in Mice,
The Journal of Immunology (2022)
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