Descobertas moleculares recentes oferecem novos detalhes sobre como os vírus Nipah e Hendra atacam as células e as respostas imunológicas que tentam combater esse ataque. Os resultados apontam para táticas multifacetadas para prevenir e tratar essas doenças mortais.
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| A proteína de fixação do vírus Nipah em um complexo com o fragmento Fab do anticorpo nAH1.3. Crédito: Zhaoqian Wang |
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A estrutura da glicoproteína do henipavírus orienta a terapia, e vacina
Descobertas moleculares recentes oferecem novos detalhes sobre como os vírus Nipah e Hendra atacam as células e as respostas imunes que tentam combater esse ataque. Os resultados apontam para táticas multifacetadas para prevenir e tratar essas doenças mortais.
Esta pesquisa é relatada hoje na Science como um artigo revisado por pares de primeira versão, publicado rapidamente online.
Tanto o vírus Nipah quanto o vírus Hendra são transportados por morcegos nativos de certas partes do mundo. Esses henipavírus saltam espécies e podem infectar muitos outros mamíferos, incluindo humanos. Os vírus causam inflamação cerebral e sintomas respiratórios. As pessoas que adquirem qualquer uma dessas doenças têm 50% a 100% de chance de sucumbir.
Existe uma vacina aprovada para uso em equinos e uma versão modificada entrou em um ensaio clínico em humanos.
Os cavalos podem espalhar Hendra, possivelmente contraída por comer frutas contaminadas por morcegos, para seus cuidadores através da saliva e secreções nasais. Um anticorpo de reação cruzada experimental, mas ainda não aprovado, que deve funcionar contra os vírus Nipah e Hendra, foi administrado a quinze pessoas que tiveram uma exposição de alto risco. Isso foi feito sob diretrizes de uso compassivo de emergência. Este anticorpo está em um ensaio clínico na Austrália, onde acaba de completar a fase 1 de testes. Não há vacinas ou terapias aprovadas para uso em humanos contra esses henipavírus, além de cuidados de suporte na esperança limitada de que o paciente possa superar o vírus.
Novas tentativas de projetar preventivos e tratamentos que salvam vidas tornaram-se ainda mais urgentes depois que uma nova cepa de Hendra foi descoberta há alguns meses. Surtos do vírus Nipah apareceram quase todos os anos nas últimas duas décadas em Bangladesh. A doença também foi observada na Índia e nas Filipinas. Anticorpos contra o henipavírus foram detectados em pessoas e morcegos Pteropus na África. Estima-se que 2 bilhões de pessoas vivam em partes do mundo onde os henipavírus de morcegos, ou vetores animais intermediários, podem ser uma ameaça.
O autor sênior do mais recente artigo sobre henipavírus na Science é David Veesler, professor associado de bioquímica da Escola de Medicina da Universidade de Washington e um Howard Hughes Medical Investigator. Ele estuda a imunidade do morcego a muitos vírus perigosos e realiza estudos de estrutura molecular e função da maquinaria de infectividade em coronavírus, outros vírus relacionados e henipavírus. Seu laboratório também pesquisa interações de anticorpos e vírus que contêm pistas para projetar antivirais e vacinas para essas duas famílias de vírus.
O autor principal é Zhaoqian Wang, um estudante de pós-graduação em bioquímica da UW. O laboratório de Christopher Broder colaborou na pesquisa da Uniformed Services University e da Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine.
Os pesquisadores explicaram que os vírus Nipah e Hendra entram nas células por meio de glicoproteínas de ligação e fusão, que funcionam de maneira coordenada. Essas glicoproteínas são os principais alvos para o sistema de defesa de anticorpos.
Através da microscopia crioeletrônica, os cientistas foram capazes de determinar a estrutura de um componente crítico do mecanismo de infecção do vírus Nipah em uma interação com um fragmento de um anticorpo amplamente neutralizante. Eles também observaram que uma mistura ou "coquetel" de anticorpos funciona melhor em conjunto para desarmar os vírus Nipah. Efeitos sinérgicos semelhantes foram observados em um conjunto de anticorpos contra vírus Hendra. Essa combinação de forças também ajudou a impedir que mutantes de escape emergissem para evitar a resposta do anticorpo.
Examinar a resposta de anticorpos em animais de laboratório inoculados com uma seção crítica do maquinário de infecção pelo vírus Nipah forneceu informações vitais. A análise indicou qual área da proteína de ligação ao receptor do vírus era dominante na indução de uma resposta imune .
Antes deste estudo, disseram os pesquisadores, nada estava disponível sobre a estrutura de uma porção crítica dos henipavírus responsáveis por induzir a resposta de anticorpos, chamada de proteína G do HNV. Essa falta de informação foi um obstáculo para a compreensão da imunidade e para a melhoria do desenho de vacinas candidatas.
Agora que os pesquisadores descobriram a organização 3D e algumas das dinâmicas conformacionais da proteína G do HNV, a ciência pode estar mais perto de criar um modelo para a construção de vacinas novas e aprimoradas.
Em uma descrição simplificada dos achados mais complexos, uma parte importante da estrutura de fixação possui um pescoço e quatro cabeças. Apenas uma das quatro cabeças gira seu sítio de ligação ao receptor na direção da célula hospedeira potencial; os outros três se afastam em direção à membrana do vírus. Isso dá à estrutura viral a liberdade de reorientar o domínio principal para se engajar com o receptor do hospedeiro.
Os cientistas observaram que a arquitetura então "adota uma conformação única de duas cabeças para cima e duas cabeças para baixo que é diferente de qualquer outra glicoproteína de fixação de paramixovírus". O paramixovírus é uma grande família de vírus de RNA de fita simples. Eles causam vários tipos distintos de doenças, a maioria das quais são transmitidas por gotículas respiratórias. Eles incluem sarampo, caxumba, cinomose, parainfluenza e as doenças do henipavírus que mais recentemente passaram de animais para humanos.
Ao investigar a natureza das respostas de anticorpos ao vírus Nipah e à proteína G de ligação ao vírus Hendra, os cientistas examinaram dois animais que foram imunizados com essa glicoproteína. Seguiu-se uma resposta potente e diversa de anticorpos neutralizantes. Verificou-se que o domínio principal era o alvo principal, se não exclusivo, da neutralização do anticorpo induzida pela imunização, embora o tetrâmero completo fosse usado. Isso indicou que a resposta do anticorpo se estreitou na área de ligação ao receptor.
Essas descobertas, observaram os pesquisadores, “fornecem um modelo para a engenharia de vacinas candidatas de próxima geração com estabilidade e imunogenicidade aprimoradas”. O s se concentraria na vulnerabilidade do domínio principal. Eles antecipam uma abordagem de design como a empregada para novos candidatos a vírus sincicial respiratório e SARS-CoV-2 projetados por computador. Um mosaico de antígenos da cabeça seria apresentado ao corpo em uma matriz ordenada em uma tela multivalente. Usar apenas o domínio principal em vez da proteína G completa também poderia tornar mais simples a fabricação de grandes suprimentos de vacina.
O título do artigo da Science de 3 de março é "Arquitetura e antigenicidade da glicoproteína de ligação ao vírus Nipah".
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