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O omicron é o começo do fim da história evolutiva do SARS-CoV-2 ou uma mera reviravolta na trama ?

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Cientistas estão de olho no longo jogo da evolução do SARS-CoV-2





Por EKATERINA PESHEVA 3 de fevereiro de 2022 

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Em uma tarde de sexta-feira em dezembro, mais de 130 cientistas se reuniram em uma reunião do Zoom para falar sobre o omicron, a mais recente variante preocupante do SARS-CoV-2, que se espalhou pelo mundo com uma infecciosidade feroz.

A coleção de nomes e rostos na chamada abrangeu disciplinas — virologia, epidemiologia, doenças infecciosas, imunologia, biologia computacional, medicina intensiva; abrangeu instituições — Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Brigham and Women's Hospital, Broad Institute, Boston University, University of Massachusetts; abrangia países — Estados Unidos, África do Sul, Botsuana, Inglaterra e Índia.

As perguntas que provocaram rodadas de discussão naquele dia incluíram: De onde veio o omicron? É mais capaz de evitar as defesas imunológicas? É mais virulento do que as variantes anteriores? Como as vacinas e os tratamentos resistirão a isso?

Ao escrever esta história, omicron atingiu o pico em muitos lugares, uma subvariante irmã (BA.2) começou a se firmar e algumas dessas perguntas foram respondidas.

No entanto, as questões levantadas nessa chamada importam além do omicron. Serão as mesmas incógnitas que os cientistas podem enfrentar com quaisquer variantes caso surjam. Nesse sentido, o omicron pode não ser o fim da história evolutiva do vírus, mas apenas uma reviravolta na trama.

Desembaraçar as manobras evolutivas do vírus metamorfo é a missão do grupo de pesquisa de variantes virais do Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness , um esforço científico internacional liderado pela Harvard Medical School, estabelecido em março de 2020 para enfrentar os desafios imediatos e de longo prazo da pandemia de COVID-19 e melhorar a preparação para as futuras.

Os pesquisadores do MassCPR Jake Lemieux e Jeremy Luban , que co-lideram o grupo de variantes virais, e seus colegas receberam essas chamadas internacionais, multi-institucionais e multidisciplinares do Zoom todas as semanas em um esforço para mapear a biologia e o comportamento em mudança do vírus, para desvendar como sua características recém-adquiridas podem alterar a forma como o vírus interage com seu hospedeiro humano e para obter pistas sobre o futuro evolutivo do vírus.

“As questões complexas com as quais lidamos envolvem toda a gama de conhecimentos, desde o atendimento ao paciente até a estrutura atômica”, disse Luban, professor de medicina molecular, bioquímica e farmacologia molecular na UMass Medical School. “Essas ligações têm todos esses especialistas trabalhando juntos, educando uns aos outros sobre seus respectivos campos.”

“A pandemia uniu a comunidade de maneiras muito concretas, e parte disso provavelmente permanecerá por muito tempo”, disse Lemieux, instrutor de medicina do HMS e especialista em doenças infecciosas no Mass General. “As barreiras para trabalhar em conjunto em laboratórios, instituições e regiões geográficas são muito menores do que nunca.”

De um modo geral, as perguntas abrangentes para o grupo são: como o vírus evoluirá? Quais serão as consequências? O que podemos fazer sobre isso?

Como o vírus evoluirá: o passado como prólogo?


Existe um ditado na psicologia humana de que o melhor preditor do comportamento futuro é o comportamento passado. Isso também pode ser verdade no caso de vírus – até certo ponto. Conhecer a história evolutiva de um patógeno é importante, mas não suficiente, para prever para onde ele pode ir. O histórico evolutivo do SARS-CoV-2 é muito curto para fornecer informações significativas sobre seu futuro. E o registro do vírus até agora ressaltou sua natureza imprevisível.

As pistas podem vir de outros coronavírus? Talvez, mas não muito confiáveis, alertam Luban e Lemieux, já que cada coronavírus é sua própria entidade, dificultando fazer comparações mais amplas.

“Alguns dos comparadores para SARS-CoV-2 seriam SARS-CoV-1 e MERS-CoV, que são vírus relacionados que infectaram pessoas”, disse Luban. “Eles são bons exemplos de como é impossível prever para onde estamos indo porque o SARS-CoV-1 foi extinto e o MERS-CoV tem um modo de infecção totalmente diferente e persiste em um reservatório animal”.

Outro fator que dificulta a previsão é a relativa escassez de conhecimento preexistente sobre os coronavírus. O mundo entrou na pandemia de COVID-19 com apenas um punhado de especialistas em coronavírus, disse Luban. O interesse neste campo, bem como o financiamento de pesquisas para ele, atingiu o pico em meados dos anos 2000 após o primeiro surto de SARS, mas rapidamente diminuiu depois disso, deixando a comunidade científica com alguns pontos cegos sérios. Um deles acabou por ser a propensão do SARS-CoV-2 para a mutação.

As mutações são uma parte normal do ciclo de vida de um vírus. Eles ocorrem quando um vírus faz cópias de si mesmo. Muitas dessas mutações são inconsequentes, outras são prejudiciais ao próprio vírus e outras ainda podem fornecer uma vantagem competitiva.

No início de 2020, a suposição – e esperança – era que o SARS-CoV-2 não mudaria muito rápido. Como outros coronavírus, possui um mecanismo que impede muitas alterações ou erros no genoma viral durante a replicação.

“O vírus tem um mecanismo de revisão exclusivo dos coronavírus e, portanto, a palavra nas ruas era que esses vírus não eram tão propensos a erros quanto outros vírus de RNA, como poliovírus, vírus da gripe ou HIV-1”, disse Luban.

De fato, no início da pandemia, o SARS-CoV-2 acumulou cerca de duas mutações por mês – uma taxa lenta de mudança, que apoiou a previsão inicial de que o SARS-CoV-2 seria um mutador lento.

No entanto, uma pequena minoria de cientistas, incluindo Luban, não era tão otimista. Em março de 2020, Luban começou a se debruçar sobre os dados da pandemia de gripe de 1918. Ele encontrou um gráfico impressionante mostrando três grandes picos de mortes no Reino Unido ao longo de 1918 e 1919, um possível indicador de ciclos repetidos de infecção causados ​​por novas variantes virais.

“Poderia ser para onde estamos indo com o SARS-CoV-2?” Luban se perguntou. Ele colocou a questão para especialistas em gripe e epidemiologistas em todo o mundo. Muitos ficaram totalmente irritados por sugerir essa possibilidade, uma resposta que Luban e Lemieux dizem que pode ter sido motivada por um impulso bem-intencionado, embora equivocado, de tranquilizar as pessoas e evitar ser alarmista.

“A questão é que se você está dizendo que a casa não está pegando fogo, na maioria das vezes você está certo – a casa não está pegando fogo”, disse Lemieux. “Mas às vezes quando o alarme de incêndio dispara, a coisa a fazer é evacuar a casa.”

As suspeitas de Luban foram amplificadas pelo aparecimento de algumas mudanças ameaçadoras no genoma do SARS-CoV-2. Uma dessas mudanças foi uma mutação que altera a proteína spike chamada D614G. Luban notou isso porque o lembrou de mutações que ele havia estudado no vírus Ebola em dois surtos anteriores – trocas de aminoácidos na maquinaria de proteínas que o vírus usa para invadir células humanas. Isso sugeriu a Luban e a um punhado de colegas com ideias semelhantes que essa mutação poderia ser uma adaptação que poderia aumentar a infectividade do SARS-CoV-2 – assim como a mudança análoga havia feito para o vírus Ebola.

No outono de 2020, alfa – a primeira variante de preocupação – entrou em cena, desencadeando ondas de doença e morte em todo o mundo.

“Apareceu uma criatura com talvez 10 vezes mais mutações do que havia sido vista em qualquer cepa anterior da pandemia até aquele momento”, disse Luban. “Ele varreu o planeta e assumiu, e de repente a conversa mudou.”

Desde então, surgiram novas variantes: beta, gama, delta, omicron. E os ciclos de infecções, hospitalizações e mortes continuaram, não muito diferente das ondas de morte durante o surto de gripe de 1918-1919 que chamou a atenção de Luban.

Isso se tornou uma pandemia de variantes, disse Lemieux. Eles emergem, são identificados e caracterizados em humanos e em modelos animais. As terapias de anticorpos monoclonais agora são personalizáveis ​​para variantes e, eventualmente, as vacinas podem ser calibradas para variantes.

“É uma loucura pensar até onde chegamos e quanta pandemia são as variantes”, disse Lemieux.

Algumas pistas sobre o futuro evolutivo do vírus podem vir do passado da omicron. Embora a proveniência do omicron permaneça uma questão de especulação científica que provavelmente nunca será resolvida, os pesquisadores têm quatro teorias de origem que se aplicam tanto ao omicron quanto às variantes anteriores de preocupação.

O que isso significa é que qualquer um desses mecanismos de origem também pode dar origem à próxima variante.

A primeira teoria gira em torno de mutações chave que podem ter permitido que outras mutações se acumulassem. Luban as descreve como mutações que por si só podem não ser tão significativas para a transmissibilidade de uma variante, mas podem ser facilitadoras críticas de outras mutações importantes. Caso em questão: D614G é uma mutação fundamental. Sem ele, as variantes alfa, beta e gama não teriam ocorrido.

Essas mutações fundamentais provavelmente se tornarão uma característica permanente da evolução viral, disse Luban, e podem levar ao surgimento de novas variantes.

Uma segunda hipótese postula que nos últimos dois anos, o omicron pode ter voado sob o radar, com mutações acumuladas sem serem detectadas em partes do mundo onde testes de diagnóstico, sequenciamento genômico e vacinas não estão amplamente disponíveis. Essa possibilidade existe para quaisquer variantes futuras.

Uma terceira possibilidade é um evento de transbordamento de um humano para outro hospedeiro animal, onde o SARS-CoV-2 se replicou e adquiriu uma constelação de mudanças genômicas antes de retornar a um hospedeiro humano.

Ainda outro cenário emana do trabalho de Jonathan Li da HMS . No ano passado, Li descreveu o caso de um paciente imunocomprometido que foi continuamente infectado com SARS-CoV-2 por cinco meses. Ao longo da infecção, a evolução viral e as principais mutações estavam em curso no paciente. Desde este relatório de marco, outros pesquisadores relataram casos semelhantes de evolução e mutação viral em pacientes com SARS-CoV-2 crônico .

Lemieux e Luban observam que muitas das mutações que surgiram em alfa, beta, gama, delta e omicron haviam sido observadas anteriormente em indivíduos com infecções crônicas por SARS-CoV-2 e, portanto, incapazes de eliminar o vírus. Em um comentário recém-publicado, eles dizem que essas infecções crônicas podem oferecer uma prévia de variantes futuras e devem ser regularmente extraídas para mutações emergentes.

Quais serão as consequências?

As aulas de biologia do ensino médio podem ter deixado muitos de nós com uma impressão um tanto simplista da evolução como um processo estrategicamente seletivo. Mas, na verdade, a evolução é muitas vezes caótica. Esse recurso torna difícil prever a trajetória evolutiva de um patógeno.

As duas principais forças da evolução são a seleção e a deriva, diz Lemieux, e ambas estão sujeitas à aleatoriedade e ao acaso.

“A seleção é uma força determinística, mas atua em um contexto probabilístico, onde você tem algo que tende a aumentar ou diminuir a aptidão, mas isso não é a única coisa que determina se é transmitida – há muitas forças de chance”, Lemieux disse.

A deriva genética, por outro lado, é representativa de forças aleatórias na evolução semelhantes à sorte do sorteio.

“Se uma mutação tiver sorte e acontecer de ocorrer em um indivíduo envolvido em um evento de superdisseminação, essa mutação, de certa forma, teve sorte porque, devido ao acaso, foi passada para um grande número de pessoas”, disse Lemieux. .

É por isso que os pesquisadores não podem dizer que a pandemia vai se desenrolar de uma forma ou de outra.

“Nós não sabemos e provavelmente nunca saberemos o que vai acontecer, não é como se tivéssemos uma fonte de variantes virais que podemos apenas monitorar e ver o que está por vir”, disse Lemieux. “Vivemos ao lado deste vulcão que não podemos ver e não sabemos quando vai entrar em erupção.”

No entanto, mesmo dentro do contexto de incerteza, existem alguns cenários que são mais prováveis ​​do que outros.

Uma, e altamente improvável, é que o vírus possa simplesmente desaparecer.

“É extremamente improvável neste momento que o SAR-CoV-2 desapareça de forma significativa. Esse navio partiu”, disse Lemieux.

Para que o vírus desapareça agora, ele teria que desaparecer independentemente de todos os lugares do mundo, em todos os reservatórios, disse Lemieux, acrescentando que isso “não é provável que aconteça, a menos que haja alguma nova tecnologia de vacina que, de repente, induza imunidade esterilizante. , o que é possível. Mas não acho que esteja no horizonte nos próximos dois anos.”

Outro cenário envolvia um estado de equilíbrio imunológico entre vírus e hospedeiro. O suporte para essa noção vem da história dos primos evolutivos mais distantes do SARS-CoV-2 – quatro coronavírus humanos comuns que circulam há séculos, são endêmicos e infectam a maioria das pessoas quando atingem 18 anos, causando principalmente infecções leves. Esses coronavírus humanos são muito mais velhos que os parentes mais jovens e mais próximos do SARS-CoV-2, SARS-1 e MERS.

“Não sabemos de onde vieram esses coronavírus”, disse Luban. “Eles sempre estiveram lá ou apareceram e causaram estragos inicialmente como o SARS-CoV-2?”

Isso é pura especulação, acrescentou Luban, mas é plausível que esses quatro vírus em algum momento da história tenham saltado para as pessoas e causado muitos danos inicialmente antes de atingir um estado de equilíbrio. ?” diz Luban. “Há um precedente histórico na virologia para este cenário.”

A atenuação a longo prazo também pode ser um fator de tempo. À medida que cada nova geração é vacinada ou encontra o vírus no início da vida, os humanos podem construir uma proteção mais duradoura do que aqueles que encontram o vírus pela primeira vez quando adultos. Não está claro quanto tempo dura a imunidade ao SARS-CoV-2, mas a história oferece alguns exemplos de que a idade no encontro inicial pode ser um fator decisivo na longevidade da memória imunológica.

“Há muitos vírus que você pega quando criança, que são irritantes, talvez severamente desagradáveis, como catapora, que você realmente não quer pegar quando adulto porque as consequências são muito diferentes”, disse Luban. “A idade em que você encontra um vírus pela primeira vez realmente muda o resultado.”

Ainda outra possibilidade pode ser uma perda gradual de virulência. De fato, uma das perguntas mais frequentes é se os patógenos tendem a perder sua virulência ao longo do tempo, independentemente das defesas imunológicas do hospedeiro.

“Há pessoas que gostam dessa ideia, que poderiam encontrar um ou dois exemplos na história”, disse Luban. “Mas acho que se você pesquisar as pessoas que o estudam mais profundamente, elas não são tão otimistas sobre isso. Não há razão a priori para que um vírus se torne menos patogênico, desde que haja pessoas suscetíveis a ele infectar. Se matar um bilhão de pessoas, ainda restam 6 bilhões de hospedeiros. Isso realmente não importa para o vírus.”

“Acho que qualquer pessoa que tenha uma teoria abrangente que se aplique a todos os casos provavelmente estará errada”, disse Lemieux. “A natureza não é simples. Existem muitos tipos diferentes de hospedeiros, muitos tipos de reservatórios e muitos eventos que não são facilmente previstos pelos modelos”.

Um desses eventos difíceis de prever seria a recombinação genética, que representa mais um possível desenvolvimento evolutivo, que pode tomar um rumo benigno ou ameaçador, dependendo de quais novas características o vírus adquire ao se combinar com outro. A recombinação pode ocorrer de duas formas – uma fusão de duas variantes do SARS-CoV-2 (delta se casa com omicron) ou uma mistura de dois vírus separados. Neste último, o SARS-CoV-2 e outro vírus respiratório podem trocar material genético durante a replicação dentro de uma célula hospedeira e gerar um vírus totalmente novo. Mas como a recombinação viral entre dois vírus pode ocorrer apenas durante a replicação dentro de uma célula hospedeira, o SARS-CoV-2 teria que encontrar outro vírus se replicando exatamente na mesma célula ao mesmo tempo.

Em outro cenário, vírus e hospedeiro alcançariam uma trégua com ondas periódicas de infecção generalizada e picos na gravidade da doença. Dado que o SARS-CoV-2 possui um reservatório infinito de possíveis mutações e, portanto, novas variantes, pode haver erupções periódicas em infecções, mas o grau de imunidade preexistente manteria a maioria das pessoas levemente infectadas e fora do hospital.

“A impressão que estamos começando a ter é que a imunidade para ficar fora do hospital e permanecer vivo pode cruzar muitas das variantes”, disse Luban. “Muitos dos dados que temos sugerem que esse será o caso. O que a imunidade preexistente parece não fazer é prevenir completamente qualquer infecção sintomática”. “Acho que veremos uma tendência de mais sazonalidade, um vírus que tem um impacto menor em humanos quando surge, mas acho que também é provável que ocorram surtos devido a mudanças na transmissibilidade ou fuga imune ou outras coisas”, disse Lemieux.

Independentemente de quais cenários acabem ocorrendo, dizem os especialistas, há 100% de certeza de que pelo menos duas coisas devem ocorrer para preparar melhor a humanidade para a próxima variante e, de fato, o próximo patógeno: vigilância proativa e imunização global.

O que podemos fazer, seguindo em frente?

Mesmo no contexto de tamanha incerteza, existem “conhecidos conhecidos”, o que significa que existem medidas que cientistas e formuladores de políticas podem tomar para minimizar os danos até mesmo nos cenários menos favoráveis.

A primeira coisa, disse Lemieux, é fazer mais sequenciamento de amostras virais para monitorar a diversidade genética do SARS-CoV-2 e detectar mutações emergentes – algo em que o mundo ficou melhor com muitos países agora sequenciando grandes proporções de amostras em reais ou quase em tempo real.

Em segundo lugar, olhe para os dados. Isso é algo que o grupo de variantes virais está fazendo toda sexta-feira – analisando os dados e perguntando o que está no horizonte e com o que devemos nos preocupar.

Mas os esforços devem ir além do sequenciamento e da análise de tendências, disse Lemieux. Há uma necessidade urgente de desenvolver um sistema sistemático de alerta precoce que analise os dados de vigilância e identifique linhagens genéticas mais transmissíveis. Mais importante, tal sistema serviria para prever a transmissibilidade de novas linhagens à medida que ou antes de elas surgirem.

Um exemplo é um modelo baseado no trabalho co-liderado por Lemieux, Fritz Obermeyer e Pardis Sabeti no Broad Institute. O modelo, chamado PyR 0(“py-R-nought”), construído usando a linguagem de programação probabilística Pyro, usa aprendizado de máquina para analisar todos os dados de sequenciamento coletados em todo o mundo para avaliar a transmissibilidade relativa de variantes entre regiões e espaço e tempo. Isso pode ajudar a explicar como o vírus está se tornando sistematicamente mais transmissível ao longo do tempo. O modelo pode prever a rapidez com que uma nova linhagem pode se espalhar com base em seu perfil mutacional e identifica linhagens virais preocupantes à medida que surgem, o que, por sua vez, pode ajudar a determinar quais mutações parecem suspeitas o suficiente para serem testadas em laboratório e verificadas quanto a maior infecciosidade ou patogenicidade .

Essa abordagem pode gerar uma classificação relativa de variantes de preocupação para que os cientistas possam identificar as emergentes que parecem se espalhar mais rapidamente do que outras e algumas que provavelmente morrerão.

Eventualmente, no entanto, os cientistas precisariam desenvolver um sistema de prioridade que pudesse ajudá-los a distinguir entre variantes perigosas e aquelas que precisam apenas de observação atenta.

“Em algum momento, teremos que recuar”, disse Lemieux. “Terá que ser uma transição em que o sequenciamento se torne parte do kit de ferramentas, mas também não exageramos a tudo o que encontramos ao sequenciar.”

Mesmo as abordagens de rastreamento epidemiológico mais sofisticadas não serão suficientes para controlar o contágio se não forem complementadas por uma vacinação generalizada.

Para conseguir isso, é fundamental garantir o acesso global equitativo às vacinas de uma forma que permita a imunização síncrona de grandes faixas da população humana em um curto período de tempo, dizem Luban e Lemieux.

As variantes virais surgem de mutações que podem ocorrer em uma variedade de cenários, mas um grande número de hospedeiros imunologicamente ingênuos são o playground final do vírus e uma fonte de novas mutações.

As vacinas, que aumentam as defesas imunológicas do hospedeiro e previnem ou minimizam a replicação viral, oferecem uma ferramenta crítica para privar o vírus de oportunidades de mutação. Quanto mais pessoas são vacinadas, menor a chance de o vírus encontrar e explorar hospedeiros não imunes para sua própria vantagem.

“Ninguém sabe para onde o SARS-CoV-2 está indo”, disse Luban. “Mas a única coisa que sabemos com certeza é que, enquanto houver pessoas não vacinadas, variantes com novas propriedades clínicas são possíveis e podem nos atormentar nos próximos anos”.

Como diz a máxima da saúde pública, ninguém está seguro até que todos estejamos seguros.

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