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| A estrutura do macrodomínio SARS-CoV-2 complexado com ADP-ribose (6WOJ); (b) ligações de hidrogênio (linhas tracejadas) entre aminoácidos na bolsa de ligação e ADP-ribose. Obtido de Alhammad et al., 2020. |
Macrodomínios representam um alvo único para patógenos com potencial pandêmico
Os cientistas há muito afirmam que o surgimento e o ressurgimento de doenças virais infecciosas, como o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave , o vírus da imunodeficiência humana , o vírus Zika, o vírus chikungunya , etc. , representam uma enorme ameaça para a humanidade em termos de saúde e economia.
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O Impacto dos Vírus Infecciosos na Saúde Humana
A atual pandemia da doença de coronavírus 2019 , causada pelo SARS-CoV-2, destacou a lacuna na preparação para proteger os indivíduos contra surtos virais repentinos.
Essa falta de preparação deve-se, em grande parte, à falta de investimento no desenvolvimento de um portfólio diversificado de agentes antivirais, particularmente aqueles prontos para combater vírus de potencial pandêmico.
Aqui, nos concentramos em um alvo de droga chamado macrodomínio que é crítico para a replicação e patogênese de alfavírus e coronavírus.
Algumas mutações em alfavírus e macrodomínios coronavirais não são toleradas para a replicação do vírus.
Além disso, o macrodomínio coronavírus suprime as respostas do interferon do hospedeiro.
Portanto, os inibidores de macrodomínios têm o potencial de bloquear a replicação do vírus e restaurar a resposta protetora do interferon do hospedeiro. Os macrodomínios virais oferecem um alvo antiviral atraente para o desenvolvimento de antivirais de ação direta porque são altamente conservados e possuem uma bolsa de ligação estruturalmente bem definida (drogável). Dado que esse alvo é distinto dos alvos de RNA polimerase e protease existentes, um inibidor de macrodomínio pode complementar as abordagens atuais, antecipar a ameaça de resistência e oferecer oportunidades para desenvolver terapias combinadas para combater a COVID-19 e futuras ameaças virais. Os macrodomínios virais oferecem um alvo antiviral atraente para o desenvolvimento de antivirais de ação direta porque são altamente conservados e possuem uma bolsa de ligação estruturalmente bem definida (drogável). Dado que esse alvo é distinto dos alvos de RNA polimerase e protease existentes, um inibidor de macrodomínio pode complementar as abordagens atuais, antecipar a ameaça de resistência e oferecer oportunidades para desenvolver terapias combinadas para combater a COVID-19 e futuras ameaças virais. Os macrodomínios virais oferecem um alvo antiviral atraente para o desenvolvimento de antivirais de ação direta porque são altamente conservados e possuem uma bolsa de ligação estruturalmente bem definida (drogável). Dado que esse alvo é distinto dos alvos de RNA polimerase e protease existentes, um inibidor de macrodomínio pode complementar as abordagens atuais, antecipar a ameaça de resistência e oferecer oportunidades para desenvolver terapias combinadas para combater a COVID-19 e futuras ameaças virais
Três coronavírus, a saber, o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave , o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio e o SARS-CoV-2, causaram epidemias notáveis, ceifando milhões de vidas.
RNA viral de alfavírus e coronavírus
Muitas vezes, o RNA viral de alfavírus e coronavírus persiste, causando estimulação imunológica contínua e prolongando os sintomas. Os cientistas destacaram uma necessidade urgente de tratamentos antivirais eficazes para alfavírus e coronavírus.
Um novo estudo
Estudos anteriores relataram que alfavírus e coronavírus contêm um macrodomínio altamente conservado, que pode servir como um alvo potencial para o desenvolvimento de medicamentos antivirais. Além disso, eles relataram que este macrodomínio recém-identificado é essencial para a replicação e virulência do patógeno.
Em um novo estudo publicado na revista Pathogens, os pesquisadores resumiram o papel do macrodomínio na replicação e virulência viral e revisaram ainda mais o desenvolvimento de inibidores de macrodomínio como agentes antivirais.
Um macrodomínio é uma dobra de proteína conservada que existe como uma única proteína ou incorporada dentro de uma proteína maior.
Estudos anteriores mostraram que a estrutura do macrodomínio compreende uma dobra /β/ de três camadas e uma bolsa de ligação de ADP-ribose conservada. Estudos anteriores indicaram que mutações nas regiões de ligação de ADP-ribose de coronavírus, alfavírus e macrodomínios HEV causam inibição na replicação. Nos alfavírus, a mutação do macrodomínio inibe o início da infecção e a síntese de RNA viral. Da mesma forma, estudos usando modelos de camundongos mostraram que mutações no domínio do macrodomínio do genoma do SARS-CoV inibem a replicação viral.
Esses estudos implicam que a atividade do macrodomínio ADP-ribosilhidrolase é essencial para a patogênese do coronavírus e do alfavírus. A principal função do macrodomínio está associada à virulência dos vírus. O macrodomínio coronavírus também está ligado à repressão da resposta do interferon durante a infecção. Pesquisadores relataram que a infecção viral mutante de macrodomínio desencadeia a indução de IFN nos estágios iniciais da infecção.
Uma das vantagens de escolher o macrodomínio como alvo da droga é que mais de 500 estruturas já estão disponíveis no Protein Data Bank. Várias abordagens, como docking computacional, telas baseadas em fragmentos, ensaios de deslocamento térmico e triagem cristalográfica, determinaram independentemente vários compostos, por exemplo, remdesivir, que se liga ao macrodomínio SARS-CoV-2.
Conclusão
Estudos anteriores revelaram que o macrodomínio é altamente conservado, em todos os coronavírus que incluem sete coronavírus humanos, e é crítico para a atividade da ADP-ribosilhidrolase. Isso melhora as chances de determinar inibidores de macrodomínio eficazes. Além disso, como os coronavírus e os alfavírus são patógenos veterinários, a descoberta de inibidores de macrodomínios também pode desempenhar um papel importante no tratamento de animais infectados.
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