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Vazamento de antígenos SARS-CoV-2 do intestino para o sangue pode ser causa do distúrbio inflamatório pós-COVID-19
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| ilustração crianças |
Os pesquisadores encontraram traços de SARS-CoV-2 nas fezes e no sangue de crianças com distúrbio inflamatório pós-COVID-19 e sinais de aumento da permeabilidade intestinal.
Desde os primeiros relatos de uma doença grave relacionada ao COVID-19 chamada síndrome inflamatória multissistêmica em crianças com alguns meses de pandemia, médicos e cientistas juntaram esforços para entendê-la, mas sua causa ainda é incerta. De acordo com um estudo publicado no The Journal of Clinical Investigation em 25 de maio, os pesquisadores propõem que ele é provocado quando partículas virais no intestino desses pacientes chegam ao sangue. Eles descobriram que semanas após uma infecção inicial por SARS-CoV-2, crianças tinham RNA viral em suas fezes e antígenos em seu sangue junto com marcadores de intestino gotejante, sugerindo que o tráfico de antígenos - especificamente, o pico de SARS-CoV-2 proteína - do intestino à corrente sanguínea pode estar conduzindo o MIS-C.
Este trabalho “adiciona uma perspectiva adicional sobre a patogênese” dessa síndrome, diz Petter Brodin, imunologista pediátrico do Instituto Karolinska e do Hospital Universitário Karolinska, na Suécia, que não esteve envolvido no estudo.
Em adultos, a doença COVID-19 grave está associada à presença do vírus no sangue, diz Lael Yonker, pneumologista pediátrico do Massachusetts General Hospital e co-autor do estudo. Embora os médicos tenham procurado, eles não detectaram o vírus no sangue de crianças com MIS-C, uma condição hiperinflamatória rara e grave que é responsável pela morte de 35 crianças nos Estados Unidos. Se não houver vírus inteiros no sangue, talvez possa haver partículas virais, argumentou Yonker. Então, eles decidiram procurar por antígenos no sangue.
O estudo envolveu 100 crianças (19 com MIS-C, 26 com COVID-19 agudo e 55 controles saudáveis). Eles encontraram níveis significativamente mais elevados de antígenos virais no sangue de pacientes com MIS-C do que no resto das crianças.
Os pesquisadores haviam sido incapazes de detectar partículas virais notáveis nas secreções respiratórias da maioria das crianças com MIS-C, então os antígenos no sangue devem ter vindo de outro lugar. A predominância de sintomas gastrointestinais - diarreia, vômito, falta de apetite - no MIS-C motivou a equipe a examinar o intestino. Eles analisaram as fezes dessas crianças e encontraram evidências de RNA viral. O SARS-CoV-2, aparentemente, encontrou um nicho.
A equipe também descobriu que os pacientes com MIS-C mostraram níveis significativamente mais altos de zonulina, uma proteína que modula as junções intercelulares, do que as outras crianças do estudo. Altos níveis de zonulina estão associados ao aumento da permeabilidade do intestino e têm sido implicados em vários distúrbios, incluindo a doença celíaca.
Segundo os autores, a presença prolongada do vírus no intestino pode perturbar seu microbioma, estimulando a liberação de zonulina. A perda subsequente da integridade da barreira mucosa gastrointestinal leva ao vazamento da proteína do pico para o sangue, especulam. Trabalhos anteriores, alguns envolvendo os autores deste estudo, propuseram que uma subunidade do pico atua como um superantígeno , desencadeando a resposta hiperinflamatória observada em pacientes com MIS-C. O pico de proteína vazando do intestino para o sangue poderia completar o modelo de como a doença ocorre.
Anne Rowley, especialista em doenças infecciosas pediátricas da Northwestern University e do Hospital Infantil Ann & Robert H. Lurie de Chicago, diz que o destaque deste artigo é a carga viral detectada no intestino durante o curso de MIS-C. Todos na área referem-se ao MIS-C como um evento pós-viral, diz ela, mas tudo isso é baseado em análises de SARS-CoV-2 no trato respiratório. Se esses dados estiverem corretos, diz ela, isso “desmascara a ideia de que não há vírus e que isso é totalmente pós-viral”.
Rowley acrescenta que tem algumas preocupações em relação a diferentes aspectos dos dados. Por exemplo, ela fica intrigada com os níveis de antígeno de pico detectados no sangue de controles saudáveis e questiona se os anticorpos usados para detectá-lo são confiáveis. Em um e-mail de acompanhamento para The Scientist , os autores escrevem que isso é provavelmente explicado pela reatividade cruzada dos anticorpos com outros coronavírus que causam resfriados comuns, e é por isso que eles compararam os pacientes MIS-C a uma coorte de controles. Dadas suas várias preocupações, Rowley diz que esses resultados “precisariam ser confirmados por um grupo totalmente independente de investigadores antes que eu me sentisse confiante de que isso explica o MIS-C”.
Brodin observa que ainda não é possível afirmar que um intestino gotejante está conduzindo o MIS-C. “Existem muitas condições associadas ao aumento da permeabilidade intestinal”, e essas análises não podem dizer “se isso é uma causa ou uma consequência da doença”.
Bloqueio de zonulina como um tratamento potencial para MIS-C
Encorajados por suas descobertas, Yonker e seus colegas pediram ao US Food and Drug Administration para o uso compassivo de larazotide, um antagonista da zonulina, em um paciente MIS-C de 17 meses com um histórico médico complexo. A criança não estava melhorando com o tratamento padrão, que incluía esteróides e anticorpos intravenosos. Larazotide foi considerado seguro em testes clínicos para tratar a doença celíaca e está atualmente em um ensaio clínico de Fase 3 . Após o tratamento, o paciente de Yonker apresentou melhora clínica relacionada aos sintomas de MIS-C e os níveis de antígeno de pico plasmático diminuíram.
Alessio Fasano, gastroenterologista pediátrico do Massachusetts General Hospital e co-autor do estudo, diz que essa conquista, derivada da interrupção do vazamento de antígenos do intestino para a corrente sanguínea, é uma indicação de que o intestino solto é uma causa e não uma consequência de MIS-C. Fasano, que descobriu a zonulina em 2000, é cofundador da Alba Therapeutics, empresa encarregada dos primeiros testes clínicos para testar o larazotide para a doença celíaca. Ele deixa claro que não estará envolvido em nenhum estudo com zonulina para tratar MIS-C.
Rowley diz que os resultados obtidos de um paciente não provam nada. “A maioria dos pacientes [MIS-C] eventualmente melhora, não importa o que você faça”, diz ela. “Teoricamente, poderia apoiar a ideia, mas quando é apenas um paciente, pode ser o acaso.”
De acordo com Yonker, a equipe tratou quatro outros pacientes com larazotida, seguindo a permissão do FDA para uso compassivo. A análise de seus resultados não foi concluída, mas de forma anedótica, ela diz, essas crianças responderam muito rapidamente ao tratamento, principalmente em seus sintomas gastrointestinais. Yonker reconhece que, sem um controle com placebo, não é possível saber como os pacientes teriam se comportado de outra forma, então a equipe está planejando um ensaio clínico para testá-lo ainda mais.
“O que vemos é muito promissor, mas precisamos fazer o estudo controlado com placebo para realmente saber sua eficácia. Esperamos fazer isso neste outono ”, diz Yonker.
Artigo original por :Alejandra Manjarrez
Palavras-chave:
antígenos.crianças.coronavírus.COVID-19.
