Os receptores de quimiocinas, localizados na superfície de muitas células do sistema imunológico, desempenham um papel importante em sua função.
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Fig1.Células imunológicas (do canto superior esquerdo para o inferior direito): mastócitos, basófilos, células assassinas naturais, neutrófilos, monócitos, células B, células T, macrófagos, células dendríticas e eosinófilos. Todos esses são tipos de leucócitos; glóbulos brancos que atuam como parte do sistema imunológico, destruindo células invasoras
As quimiocinas são pequenas proteínas que se ligam a esses receptores e controlam o movimento e o comportamento dos glóbulos brancos.
No entanto, apesar da importância dessa família de receptores, seu mecanismo de ativação permanece pouco compreendido.
Na Suíça, um consórcio de pesquisa da Universidade de Genebra (UNIGE), do Biozentrum da Universidade de Basel e do Instituto Paul Scherrer (PSI) em Villigen conseguiu decodificar o mecanismo de ativação do receptor CCR5, membro desta família implicado em várias doenças, como HIV / AIDS, câncer e as complicações respiratórias do COVID-19.
Esta descoberta representa um passo importante na compreensão da biologia do receptor de quimiocinas, fornecendo informações valiosas para melhorar novas drogas que esta importante família de receptores. Este trabalho pode ser encontrado na revista.Science Advances .
O receptor CCR5 desempenha um papel importante na inflamação e defesa imunológica e há muito tempo é um alvo importante para medicamentos anti-HIV.
“A pesquisa sobre CCR5 começou há quase 25 anos como parte da luta contra a AIDS”, explica Stephan Grzesiek, professor do Biozentrum da Universidade de Basel, que co-dirigiu este trabalho com o Professor Oliver Hartley do Departamento de Patologia e Imunologia na Faculdade de Medicina da UNIGE e colegas do Instituto Paul Scherrer (PSI).
“É de fato fundamental para o mecanismo de infecção do HIV, mas também parece ser muito importante em muitos outros processos patológicos, notadamente em cânceres e doenças inflamatórias. No entanto, a fim de melhor explorá-lo para fins terapêuticos, precisávamos entender, em nível atômico, como funciona a ativação por meio de sua ligação a quimiocinas. ”
As quimiocinas são pequenas moléculas de sinalização que desempenham um papel central na circulação e ativação das células imunológicas.
Ao se ligar a receptores na membrana das células brancas do sangue, eles agem como guias, garantindo que as células cheguem ao lugar certo na hora certa, tanto para manter o sistema imunológico quanto para responder à infecção ou lesão.
- Mas como o receptor é capaz de detectar a ancoragem de uma quimiocina no exterior da células ?
- E como essa mensagem de ativação é transmitida para o interior da célula para que ela possa responder?
Visualizando estruturas atômicas em 3D
Para isso, a equipe de Basel, especializada em biologia estrutural, utilizou ferramentas de microscopia crioeletrônica que permitem preservar e observar a estrutura dos menores elementos dos organismos vivos.
“Porém, para entender todo o processo, é necessário fazer uso de quimiocinas engenheiradas que se ligam aos receptores de forma mais estável do que os naturais”, diz Oliver Hartley. “Para isso, fomos capazes de explorar as moléculas que descobrimos no decorrer de nossa pesquisa de drogas para o HIV.” E, de fato, algumas dessas variantes superativam o receptor, enquanto outras os bloqueiam inteiramente.
A chave certa para caber na fechadura
O receptor, que está embutido na membrana celular, funciona como um mecanismo de “fechadura e chave”.
Uma parte específica da estrutura da quimiocina deve se encaixar no bloqueio do CCR5 para ativar uma mudança na estrutura do receptor, que então permite que ele desencadeie a ativação e migração dos glóbulos brancos.
“A capacidade de ativação das quimiocinas é determinada por certos aminoácidos (blocos de construção de proteínas) que devem se organizar em um padrão específico. Se esta parte da quimiocina adota uma forma reta, ela consegue ativar o receptor. Mas se os aminoácidos forem alterados, a molécula adota uma forma ligeiramente diferente que, embora mantenha uma ligação muito forte com o receptor, impede sua ativação ”, explica Oliver Hartley. Essas pequenas mudanças, portanto, fazem a diferença entre os ativadores e inibidores do receptor.
Medicamentos mais bem direcionados e, portanto, mais eficazes
Apesar de uma arquitetura quase idêntica, diferenças estruturais mínimas entre quimiocinas projetadas determinam sua capacidade de ativar ou inibir o receptor. Uma compreensão detalhada desse mecanismo permitirá o aprimoramento de medicamentos por meio do desenvolvimento de novos compostos capazes de ajustar o sistema imunológico.
Fonte:ScienceMag
