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Resumo
A terapia cognitivo-comportamental (TCC) é um tratamento de primeira linha para a depressão, porém as respostas ao tratamento variam consideravelmente. Compreender os fatores neurobiológicos associados à melhora dos sintomas pode ajudar a elucidar os mecanismos subjacentes à mudança terapêutica. Este estudo investigou se o volume de substância cinzenta cortical (VSC) basal está associado à redução da gravidade dos sintomas depressivos durante a TCC. Para tanto, 52 pacientes com transtornos afetivos unipolares e sintomas depressivos pelo menos leves (de acordo com o BDI-II) e 42 controles saudáveis foram submetidos a avaliações clínicas e ressonância magnética estrutural na linha de base; a gravidade dos sintomas depressivos foi reavaliada após seis meses de TCC ambulatorial.
Análises de regressão múltipla examinaram as associações entre o VSC cortical pré-tratamento e a redução dos sintomas depressivos sob correção da taxa de falsos positivos (FDR). Modelos adicionais incluíram ansiedade, estresse percebido e trauma na infância como preditores. Comparados aos controles, os pacientes apresentaram gravidade dos sintomas depressivos significativamente maior na linha de base e maior redução dos sintomas ao longo do tempo (todos p < 10.000), Ho et al. [10] relataram afinamento cortical em adultos com transtorno depressivo maior em relação aos controles, com tamanhos de efeito variando de d = 0,10 a 0,14 [10].
Mais recentemente, uma investigação multicohorte confirmou que correlatos estruturais confiáveis da depressão estão restritos a um pequeno conjunto de regiões, incluindo o córtex frontal, o cíngulo anterior e a ínsula, enquanto várias regiões classicamente implicadas, incluindo estruturas subcorticais, não mostraram associação consistente [11]. Juntos, esses achados indicam que as diferenças estruturais cerebrais entre pacientes deprimidos e indivíduos saudáveis são reais, mas de magnitude modesta, provavelmente refletindo uma heterogeneidade substancial entre os sujeitos dentro das categorias diagnósticas.
Essa heterogeneidade motiva uma mudança de ênfase das comparações caso-controle para abordagens de diferenças individuais que examinam como a variação estrutural dentro dos pacientes se relaciona com desfechos clinicamente significativos e, com base nesses achados, estudos têm examinado cada vez mais os fatores neurais associados à resposta ao tratamento na depressão. Estudos de imagem estrutural (p. ex., [12]) e funcional (p. ex., [13]) relataram correlações cerebrais com o resultado da psicoterapia, particularmente em redes neurais implicadas na regulação emocional, no controle cognitivo e no processamento autorreferencial [14,15,16,17].
Vários estudos utilizaram dados de ressonância magnética funcional para prever a resposta ao tratamento [18,19,20], enquanto outros se concentraram em medidas estruturais, como volume cerebral regional [14], métricas da superfície cortical [21] ou conectividade estrutural [22]. No entanto, os resultados entre os estudos permanecem inconsistentes, provavelmente refletindo tamanhos de amostra pequenos, heterogeneidade metodológica e variabilidade diagnóstica.
A pesquisa sobre os correlatos estruturais neurais da resposta à psicoterapia tem se concentrado principalmente em regiões subcorticais e límbicas, como a amígdala, o hipocampo e o córtex cingulado anterior, bem como em regiões pré-frontais implicadas no controle cognitivo e na regulação emocional (por exemplo, [12, 23]). Comparativamente, menos atenção tem sido direcionada às estruturas corticais que também podem desempenhar um papel importante na mudança relacionada à psicoterapia e contribuir para a variabilidade na resposta ao tratamento. Em particular, regiões dentro do córtex temporal e parietal estão envolvidas em processos como cognição social, memória autobiográfica e integração de informações emocionais e cognitivas [24,25,26,27].
Essas funções são frequentemente ativadas durante a TCC e, portanto, podem ser relevantes para a compreensão das diferenças individuais na mudança terapêutica.
Um número crescente de trabalhos indica que a melhora dos sintomas depressivos depende, em parte, do contexto clínico mais amplo do paciente, incluindo o estresse percebido atual, a ansiedade traço estável e a exposição a adversidades na primeira infância [28,29,30]. Com base nessa literatura, avaliamos essas variáveis e as consideramos como preditores estabelecidos no presente estudo.
O presente estudo teve como objetivo identificar marcadores neuroestruturais corticais basais associados ao resultado do tratamento com TCC, expandindo trabalhos anteriores que enfatizaram principalmente os circuitos subcorticais. Para tanto, os volumes de substância cinzenta cortical foram examinados como correlatos basais das reduções subsequentes na gravidade dos sintomas depressivos ao longo de seis meses de terapia em pacientes com depressão unipolar (DM). Ao examinar os correlatos estruturais cerebrais da melhora dos sintomas, este estudo busca contribuir para o crescente campo da psiquiatria de precisão e para fundamentar abordagens neurobiologicamente embasadas para estratégias de tratamento individualizadas.
Nossa hipótese era de que um maior volume de substância cinzenta cortical (VSC) basal estaria associado a uma maior redução subsequente dos sintomas durante a TCC, refletindo a possibilidade de que uma maior integridade estrutural possa estar associada a uma maior capacidade de engajamento em processos cognitivos e emocionais relevantes para a TCC. Estávamos particularmente interessados em examinar o VSC cortical em todo o cérebro para identificar regiões corticais associadas à resposta ao tratamento. Especificamente, o estudo abordou (1) se o GMV cortical basal está associado a diferenças individuais na redução dos sintomas durante a TCC e (2) se as medidas estruturais corticais fornecem valor incremental além dos preditores clínicos estabelecidos, incluindo estresse percebido, ansiedade traço e exposição a traumas na infância.
Materiais e métodos
Participantes, medidas e desenho do estudo
Noventa e quatro participantes, incluindo 52 pacientes com depressão (idade: M = 28,31 anos, DP = 8,30; sexo: 36/16 [f/m]) e 42 controles saudáveis pareados (CS; idade: M = 27,45, DP = 7,59; sexo: 28/14 [f/m]), foram recrutados no Departamento de Psicologia da Universidade de Halle entre outubro de 2022 e novembro de 2025, antes do início da TCC (TDM). Os CS foram incluídos como um grupo de comparação normativo para caracterizar as diferenças basais associadas à depressão; no entanto, eles não constituem uma condição de controle ativo e, portanto, não permitem isolar os efeitos específicos do tratamento com TCC.
Todos os participantes foram submetidos a ressonância magnética estrutural, à Entrevista Clínica Estruturada Alemã para Transtornos do DSM-5 (SCID-5-CV) [31] e responderam a questionários clínicos, incluindo o Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II) [32], um questionário retrospectivo de autorrelato com 21 itens que avalia a presença de sintomas de depressão atuais, juntamente com a Escala Alemã de Estresse Percebido (PSS-10) [33], a versão traço do Inventário Alemão de Ansiedade Traço-Estado (STAI-T) [34] e o Questionário Alemão de Trauma na Infância (CTQ) [35, 36]. Todas as avaliações clínicas e de ressonância magnética basais foram concluídas antes do início da TCC.
Os pacientes deveriam atender a todos os critérios diagnósticos para um transtorno depressivo atual, de acordo com o SCID-5-CV [31], que serviu como avaliação diagnóstica primária. Os indivíduos do grupo controle (GC) foram incluídos somente se não atendessem aos critérios para nenhum transtorno, segundo o SCID-5-CV. Além disso, uma pontuação no BDI-II >9, indicando pelo menos depressão leve, de acordo com as diretrizes do Centro de Terapia Cognitiva para pacientes com transtornos afetivos [37], foi necessária para inclusão no grupo de pacientes e serviu como critério de exclusão para o GC na avaliação inicial. Um índice de carga medicamentosa para cada paciente foi calculado seguindo a abordagem de Hassel [38].
Os critérios de exclusão para todos os participantes foram qualquer histórico de condições neurológicas (por exemplo, concussão, acidente vascular cerebral, tumor, doença neuroinflamatória) ou médicas (por exemplo, câncer, doenças inflamatórias crônicas ou autoimunes, doença cardiovascular), bem como transtornos por uso de substâncias atuais ou pregressos.
Todos os pacientes receberam TCC ambulatorial padronizada, ministrada por psicoterapeutas licenciados ou terapeutas em formação nas unidades ambulatoriais da Universidade de Halle-Wittenberg ou do Instituto de Formação em Psicoterapia de Halle. Os participantes do grupo controle foram recrutados por meio de anúncios públicos e em jornais. Seis meses após o recrutamento inicial, os participantes foram convidados a realizar a avaliação de acompanhamento, que consistia no Inventário de Depressão de Beck II (BDI-II). O intervalo médio entre a avaliação inicial e a de acompanhamento foi de M = 27,70 semanas (DP = 2,08). As informações sobre a amostra do estudo, incluindo comorbidades psiquiátricas, são apresentadas na Tabela 1. Todos os participantes receberam compensação financeira.
O estudo foi conduzido em conformidade com a Declaração de Helsinque, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local, e o consentimento livre e esclarecido por escrito foi obtido de todos os participantes antes do início do estudo.
Procedimentos de ressonância magnética
Todos os dados de RM foram coletados usando um scanner de 3 T (Magnetom Vida 3 T, Siemens, Erlangen, Alemanha) com uma bobina de cabeça/pescoço de 64 canais. Imagens anatômicas ponderadas em T1 de toda a cabeça foram coletadas com uma sequência de eco de gradiente rápido preparado por magnetização (MP-RAGE), tamanho de voxel isotrópico = 0,8 mm, tempo de repetição = 2400 ms, tempo de eco = 2,24 ms, tempo de inversão = 1030 ms, ângulo de inclinação = 8°, matriz de aquisição = 320 × 300 × 208 e GRAPPA com R = 2 e 32 linhas de referência, resultando em um tempo de aquisição de 6:38 min.
Os dados de ressonância magnética estrutural foram processados utilizando o pipeline automatizado de reconstrução cortical e segmentação volumétrica implementado no FreeSurfer (versão 5.3). O pré-processamento foi realizado utilizando o fluxo recon-all padrão com parâmetros padrão, que inclui normalização de intensidade, remoção do crânio e reconstrução da superfície cortical. As regiões corticais foram parceladas de acordo com o atlas de Desikan-Killiany [39]. O volume de substância cinzenta (GMV) de todas as 68 regiões corticais (34 por hemisfério) foi extraído e utilizado para análises subsequentes.
A qualidade da segmentação foi avaliada por meio de controle visual, triagem estatística de outliers e avaliação quantitativa da qualidade da reconstrução da superfície cortical utilizando o número de Euler do FreeSurfer, um índice estabelecido de qualidade de reconstrução a partir da topologia da superfície cortical [40], com valores mais baixos indicando um maior número de defeitos topológicos.
Análise estatística
Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando R (v4.5.0) e RStudio (v2023.06.1). As análises estatísticas padrão foram realizadas utilizando o pacote stats (v4.5.0). Os modelos de rede elástica foram estimados utilizando os pacotes glmnet (v4.1.10) [41] e caret (v7.0.1) [42]. A significância estatística foi definida em α = 0,05; todas as análises foram realizadas bicaudais por razões exploratórias. Para as análises dos dados de GMV, os valores de p resultantes foram corrigidos para comparações múltiplas utilizando o procedimento de taxa de descoberta falsa (FDR) de Benjamini-Hochberg com α < 0,05 devido aos testes múltiplos. As análises foram conduzidas em duas etapas sequenciais, a primeira incluindo todos os participantes e a segunda incluindo apenas pacientes com depressão maior.
Primeiramente, para caracterizar as diferenças basais entre o grupo com Transtorno Depressivo Maior (TDM) e o grupo controle (GC), comparações entre os grupos em relação a dados sociodemográficos, clínicos, de volume da substância cinzenta cortical (VSC) e de qualidade da reconstrução por ressonância magnética foram realizadas utilizando o teste t de Welch e testes U de Mann-Whitney adicionais para as variáveis sociodemográficas e números de Euler, devido à distribuição não normal confirmada pelos testes de Shapiro-Wilk entre os grupos, bem como modelos lineares com o grupo como principal preditor (ANCOVA).
A mudança nos sintomas depressivos relacionada ao tratamento foi avaliada separadamente dentro do grupo com TDM, comparando-se os escores do Inventário de Depressão de Beck II (BDI-II) pré e pós-tratamento utilizando o teste t de amostras pareadas, dada a normalidade das diferenças pré-pós (p de Shapiro-Wilk = 0,898). Além disso, uma análise de variância (ANOVA) de delineamento misto grupo × tempo foi calculada para examinar os efeitos principais e de interação na gravidade dos sintomas depressivos ao longo do tempo.
Em segundo lugar, em pacientes com depressão maior, foram examinadas as associações entre as características clínicas basais e o volume da substância cinzenta cortical (GMV) com a redução da gravidade dos sintomas depressivos ao longo de 6 meses de terapia cognitivo-comportamental (TCC). Para tanto, foram realizadas análises de regressão linear múltipla utilizando as reduções totais e percentuais nos escores do Inventário de Depressão de Beck II (BDI-II) como variáveis de desfecho. Idade, sexo e índice de carga medicamentosa foram incluídos como covariáveis de não interesse em todas as análises. Em todas as análises envolvendo medidas de GMV cortical, o volume intracraniano total (VIT) foi adicionalmente incluído como covariável de não interesse para levar em consideração as diferenças individuais no tamanho da cabeça.
Todas as variáveis contínuas foram padronizadas (escore z) antes da análise.
O volume de substância cinzenta (GMV) regional para cada uma das 68 regiões corticais foi inserido separadamente como preditor de interesse, resultando em 68 modelos de regressão individuais (um por região cortical). As premissas do modelo (normalidade residual, homocedasticidade, multicolinearidade e influência do caso) foram avaliadas para todos os modelos de regressão; detalhes completos são apresentados no Material Suplementar. Análises de sensibilidade, incluindo o número de Euler total do FreeSurfer como covariável adicional nos modelos de regressão primários para avaliar a qualidade da reconstrução da ressonância magnética, são apresentadas no Material Suplementar.
Em uma análise exploratória, os sintomas do BDI-II foram subdivididos em domínios cognitivo e afetivo-somático, com base na estrutura bifatorial proposta por Beck et al. [43]. Um modelo linear de efeitos mistos foi utilizado para testar se a associação entre as regiões significativas identificadas e a melhora dos sintomas diferia entre os domínios. Os resultados são apresentados no Material Suplementar. Para examinar se o status de resposta ao tratamento (definido como uma redução ≥ 50 por cento nos escores do BDI-II) moderava a associação entre o volume da substância cinzenta cortical e a resposta ao tratamento, uma análise de moderação adicional foi conduzida para os preditores significativos identificados. Assim, um modelo de regressão linear múltipla separado foi estimado, incluindo termos de interação entre o volume da substância cinzenta regional e o status de resposta.
Adicionalmente, pacientes que apresentaram melhora foram comparados àqueles cujos sintomas pioraram durante o tratamento (ver Material Suplementar).
Para avaliar se o volume da substância cinzenta cortical (GMV) explicava variância adicional na redução dos sintomas além dos preditores clínicos estabelecidos, foram realizadas análises de regressão múltipla hierárquica. Na primeira etapa do modelo, o estresse percebido basal, a ansiedade traço e a exposição a traumas na infância foram inseridos como preditores. Na segunda etapa do modelo, o GMV cortical regional foi adicionado. A variância incremental explicada pelo volume cortical foi quantificada usando a mudança na variância explicada (ΔR²).
Por fim, em uma análise exploratória post hoc, utilizou-se regressão linear regularizada por elastic net para examinar o desempenho preditivo fora da amostra de medidas clínicas e neuroanatômicas basais em relação à redução dos sintomas depressivos. A redução total no BDI-II foi utilizada como variável de desfecho. Trauma na infância, estresse percebido, ansiedade traço, sexo, idade, volume intracraniano total estimado (VIT) e carga medicamentosa foram incluídos como covariáveis não penalizadas, enquanto as medidas de volume da substância cinzenta cortical (VSC) foram inseridas como preditores penalizados. O treinamento e a avaliação do modelo foram conduzidos utilizando validação cruzada aninhada de cinco partes repetida para reduzir o potencial viés de estimação, com ajuste de hiperparâmetros restrito às partes internas do modelo de treinamento.
O desempenho preditivo foi quantificado utilizando coeficientes de determinação (R²) e raiz do erro quadrático médio (RMSE) validados por validação cruzada.
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