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Resumo
A proteína tau é tradicionalmente conhecida por seu papel na estabilização dos microtúbulos, sendo sua agregação patológica central em tauopatias como a doença de Alzheimer (DA) e a demência frontotemporal (DFT). Evidências recentes sugerem que a tau também desempenha importantes funções nucleares e nucleolares, porém as implicações da patologia da tau na função nucleolar ainda são pouco compreendidas. Neste estudo, demonstramos que a tau se localiza no nucléolo tanto em células SH-SY5Y diferenciadas quanto em neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (iPSCs), e que mutações no gene MAPT associadas à doença estão relacionadas ao aumento do acúmulo de tau no nucléolo (P301S, S305N e IVS 10 + 16).
Utilizando imagens de alta resolução, observamos que a expressão da tau mutante estava associada à expansão estrutural do núcleo e do nucléolo, juntamente com a regulação positiva de marcadores-chave dos três subcompartimentos nucleolares, o que é consistente com o aumento da atividade nucleolar. A qPCR e a coloração seletiva de RNA nucleolar demonstraram aumento na transcrição do rDNA e no processamento do rRNA, consistente com o aumento da produção biossintética nucleolar em células que expressam a proteína tau mutante. Esse aumento na atividade nucleolar foi acompanhado por marcadores de estresse nucleolar e apoptose, incluindo estabilização da p53, ativação da caspase 3/7 e positividade para TUNEL.
Notavelmente, a inibição farmacológica da RNA polimerase I no modelo SH-SY5Y induzível atenuou a atividade da caspase 3/7, corroborando a contribuição funcional da atividade transcricional elevada do rDNA para a sinalização apoptótica subsequente. Em conjunto, esses achados identificam a homeostase nucleolar alterada como uma característica associada à expressão da proteína tau mutante e apoiam uma possível contribuição da desregulação nucleolar para a disfunção celular associada à doença na DFT ligada ao gene MAPT.
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