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O cérebro humano contém cerca de 86 bilhões de neurônios, interligados em uma vasta rede de centenas de trilhões de conexões. Essas conexões, unidas por estruturas chamadas sinapses, formam circuitos responsáveis por tudo o que sentimos, percebemos e fazemos. E elas se modificam constantemente à medida que crescemos, aprendemos, criamos memórias e formamos hábitos.
Neurocientistas há muito tempo buscam desvendar esses circuitos para entender como o cérebro funciona. Há apenas 20 anos, eles desenvolveram uma técnica chamada optogenética, que ofereceu alguns dos primeiros vislumbres desses circuitos em ação — ela usa a luz para ligar e desligar células, incluindo células cerebrais.
O trabalho rendeu a três cientistas o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2026. Se as vias cerebrais fossem rodovias, a optogenética seria semelhante a "controlar o volume de tráfego em uma rede rodoviária já construída", afirma Sangkyu Lee, neurobiólogo do Instituto de Ciências Básicas da Coreia do Sul.
Melhor ainda, no entanto, seria "mudar a estrutura da própria 'estrada'", diz Lee — editando, de fato, as conexões cerebrais. Mais recentemente, cientistas descobriram como adicionar novas conexões e excluir as existentes, e têm usado essas técnicas para alterar o comportamento de animais e até mesmo implantar memórias. Em última análise, essas ferramentas podem gerar descobertas sobre o cérebro e, potencialmente, até mesmo tratamentos para condições psiquiátricas como transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC).
A ideia de que, manipulando a atividade cerebral, você poderia, em princípio, fazer alguém feliz ou triste, com sede ou fome, é incrível quando se pensa nas ramificações”, diz Don Arnold, neurobiólogo da Universidade do Sul da Califórnia.
Criando Conexões
Kafui Dzirasa, um psiquiatra da Universidade Duke, descobriu a "engenharia sináptica" por acaso. Ele vinha tentando desenvolver tratamentos para transtornos psiquiátricos usando interfaces cérebro-máquina para alterar a atividade neural. Eletrodos captariam a atividade em uma região do cérebro e fariam com que um computador estimulasse outra — essencialmente "conectando" as duas regiões. Mas, como um tratamento potencial para doenças mentais, isso era impraticável. Então, Dzirasa começou considerando outras maneiras de conectar duas regiões cerebrais distintas.
Percebemos que é isso que uma sinapse faz, então pensamos: 'Por que não criamos uma sinapse?'”, diz ele.
Neurobiólogos já haviam desenvolvido uma maneira de fazer isso em uma criatura com um cérebro muito simples: o verme nematóide Caenorhabditis elegans. Ele possui apenas cerca de 300 neurônios, o que o torna ideal para estudos neurocientíficos. Em 2014, Ithai Rabinowitch, neurobiólogo da Universidade Hebraica de Jerusalém, e seus colegas alteraram com sucesso o comportamento dos vermes, reconfigurando seus circuitos neurais.
A equipe conseguiu isso criando um tipo de sinapse que transmite partículas eletricamente carregadas entre duas células através de canais proteicos especiais. Essas proteínas são produzidas por genes inseridos no DNA das células usando um vírus especialmente programado. A equipe de Rabinowitch inseriu proteínas sinápticas de camundongos nos vermes, o que criou conexões artificiais que não interferiram nas sinapses existentes dos vermes. Os pesquisadores conseguiram alterar um circuito que controla o olfato dos vermes, fazendo com que eles evitassem um odor que antes lhes era atraente.
Essa técnica tem sido usada desde então para estudar circuitos neurais envolvidos em tudo, desde a defecação até o aprendizado. Em um exemplo impressionante, outra equipe de pesquisadores a utilizou para reprogramar uma memória. Primeiro, eles treinaram vermes para preferirem uma temperatura específica. Depois, contornaram a memória com uma sinapse elétrica, fazendo com que os vermes se movessem em direção a temperaturas mais altas. "É como um experimento de Inception, onde você implanta uma memória criando uma conexão artificial", diz o autor sênior do estudo, Daniel Colón-Ramos, biólogo celular da Escola de Medicina de Yale.
Mas será que essa abordagem funcionaria nos cérebros mais complexos dos mamíferos? À medida que os cérebros ficam maiores e mais complexos, o potencial para conexões não intencionais torna-se mais difícil de prevenir — e essas conexões podem causar estragos, potencialmente levando à morte. "É preciso muito mais controle e precisão em um animal com bilhões de neurônios", afirma Colón-Ramos.
Em um estudo publicado em maio, Dzirasa, Colón-Ramos e sua equipe provaram que a técnica poderia ser aplicada em camundongos. Eles criaram proteínas sinápticas que se conectavam apenas a um parceiro especialmente projetado — e não entre si ou com proteínas sinápticas já presentes no cérebro do camundongo. Utilizaram essa ferramenta para conectar diferentes tipos de células em dois circuitos cerebrais, produzindo alterações no comportamento dos camundongos.
Algumas dessas mudanças comportamentais oferecem indícios de paralelos no cérebro humano. Em um estudo publicado no servidor de pré-impressão bioRxiv em março passado, Dzirasa e seus colegas testaram a ferramenta em camundongos com uma mutação genética que causava comportamentos repetitivos de limpeza semelhantes ao TOC (Transtorno Obsessivo-Compulsivo). Os pesquisadores introduziram sinapses para contornar o circuito interrompido, o que reduziu esse comportamento patológico. "Essa é uma demonstração clara do potencial dessa técnica para o estudo de doenças humanas", afirma Dzirasa.
Adição e Subtração
Os pesquisadores também desenvolveram outras técnicas para criar novas conexões. Mas algumas situações podem exigir a abordagem oposta: excluir conexões existentes. Por exemplo, o Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) pode fazer com que imagens ou sons inofensivos desencadeiem ansiedade. Essas reações podem ter origem em conexões formadas entre neurônios sensoriais e células de "emoção negativa" na amígdala.
É tentador pensar que, se pudéssemos eliminar essas sinapses, talvez nos livrássemos disso”, diz Arnold.
Até o momento, as ferramentas para deletar sinapses são muito menos precisas do que as que as adicionam. Por exemplo, Arnold e seus colegas descobriram uma técnica que degrada as proteínas que mantêm as sinapses unidas, eliminando-as dos neurônios em massa. No ano passado, eles expandiram essa técnica para um conjunto de ferramentas capaz de deletar apenas sinapses inibitórias ou apenas excitatórias (o que, respectivamente, torna os neurônios menos ou mais propensos a disparar) e que pode ser ativada por luz ou substâncias químicas.
Em um estudo realizado em abril, Lee e seus colegas descreveram uma ferramenta ligeiramente mais precisa para a eliminação de sinapses, chamada Trogocitose Sintética, ou SynTrogo, que funciona recrutando astrócitos, um tipo de célula cerebral que poda sinapses naturalmente. Usando proteínas especiais de "chave" e "fechadura" para desencadear a poda, a equipe de Lee conseguiu eliminar menos de um terço das sinapses de tipos celulares específicos em duas partes do hipocampo de camundongos, uma região cerebral crucial para a memória. As conexões restantes se fortaleceram e os camundongos apresentaram melhor desempenho em testes de memória do que os animais não editados. Essa descoberta indica aplicações potenciais em condições de neurodesenvolvimento que envolvem conectividade anormal, como a esquizofrenia, mas também em condições que envolvem comprometimento da memória, como a demência.
Ter técnicas que podem tanto eliminar quanto adicionar sinapses "oferece muito mais versatilidade", diz Colón-Ramos. "Você tem um acelerador, mas agora também tem freios, então pode fazer muito mais."
Olhando para o futuro, Rabinowitch vislumbra um dia em que os cientistas poderão construir conectomas personalizados — cérebros inteiros compostos por conexões sob medida. "Você se senta em frente ao computador e diz: 'Vamos construir este cérebro'", explica. "Então, o programa gera a lista de genes que você precisa introduzir no organismo, e você constrói seu conectoma sintético."
Em última análise, isso poderia produzir animais geneticamente modificados que realizam tarefas específicas ou até mesmo vida artificial, afirma Rabinowitch.
Estamos longe de que essas técnicas sejam usadas em humanos. A optogenética, tecnologia premiada com o Nobel há 20 anos, só agora comprovou sua segurança em testes com tratamentos em humanos.
Para editar circuitos cerebrais humanos, os pesquisadores precisarão descobrir como transportar DNA com segurança através da barreira hematoencefálica até os neurônios. Cientistas estão trabalhando em sistemas de administração de DNA no cérebro, mas "essa é uma barreira que ninguém realmente conseguiu superar ainda", afirma Arnold. E ninguém sabe o quão seguras essas novas ferramentas são, acrescenta Dzirasa.
E, talvez ainda mais importante, os pesquisadores precisam entender melhor o funcionamento do cérebro humano antes de poderem intervir de forma eficaz. A engenharia sináptica pode ser exatamente o que precisamos para descobrir isso, afirma Colón-Ramos. "Essas ferramentas nos levarão ao conhecimento necessário para qualquer aspiração de cura."
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