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Resumo
Problemas de saúde mental frequentemente surgem na infância e adolescência, contudo, os processos neurodesenvolvimentais e moleculares subjacentes ao seu início ainda são pouco compreendidos. Utilizando dados longitudinais do estudo ABCD (Adolescent Brain Cognitive Development), examinamos alterações estruturais e funcionais no córtex cerebral de jovens que desenvolveram TDAH, transtornos de conduta, ansiedade, depressão, transtorno desafiador opositivo ou problemas somáticos ao longo de um período de acompanhamento de dois anos, comparando-os a controles saudáveis em cinco modalidades de neuroimagem (incluindo ressonância magnética estrutural, ressonância magnética funcional em repouso e ressonância magnética funcional baseada em tarefas).
Aplicamos regressão por mínimos quadrados parciais (PLS) para relacionar padrões espaciais de alterações neurodesenvolvimentais a perfis de expressão gênica cortical derivados do Allen Human Brain Atlas (AHBA). O enriquecimento de vias foi avaliado utilizando rankings de genes derivados de permutação de spin. Alterações neurodesenvolvimentais significativas foram observadas apenas nos grupos com TDAH e transtornos de conduta. A análise PLS revelou ainda associações espaciais significativas entre as alterações neurodesenvolvimentais e as distribuições de expressão gênica (Spearman rₛ > 0,64). No TDAH, o enriquecimento de vias metabólicas destacou a respiração mitocondrial, a fosforilação oxidativa, o transporte aeróbico de elétrons, a síntese de ATP e a organização mitocondrial, com enriquecimento adicional de vias de interação proteína-proteína sináptica.
Nos problemas de conduta, todas as vias significativas apresentaram enriquecimento entre genes cujos padrões de expressão cortical estavam inversamente alinhados com o fenótipo de imagem dos problemas de conduta e envolviam maquinaria de tradução, função ribossômica, respiração mitocondrial, tradução mitocondrial, direcionamento de proteínas para a mitocôndria e processos regulatórios mais amplos de RNA/proteí. Essas descobertas revelam padrões transcriptômicos corticais distintos associados ao TDAH de início na adolescência e aos problemas de conduta, com o metabolismo energético mitocondrial emergindo como um importante correlato molecular do desenvolvimento cortical relacionado ao TDAH e um padrão transcricional inverso distinto caracterizando o desenvolvimento relacionado à conduta.
Em conjunto, nossas descobertas sugerem que esses problemas de externalização estão associados a alterações neurodesenvolvimentais inseridas em contextos moleculares corticais distintos.
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