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Resumo
Variantes genéticas de risco no transtorno bipolar (TB) podem levar a alterações substanciais na expressão gênica. Estudos transcriptômicos que utilizam famílias com múltiplos casos de TB são extremamente escassos. Neste estudo, realizamos RNAseq em mRNA total de 31 linhagens celulares linfoblastoides de uma coorte de oito famílias com múltiplos casos de TB. Conduzimos análise de expressão gênica diferencial e Análise de Rede de Coexpressão Gênica Ponderada (WGCNA) para identificação de genes e vias candidatas. Os resultados foram validados por três métodos: i) replicação em uma coorte independente utilizando dados de RNAseq derivados do cérebro de 71 indivíduos com TB e 252 controles; ii) associação gênica baseada no MAGMA utilizando dados estatísticos resumidos de GWAS; iii) priorização gênica via Pontuação de Prioridade Poligênica (PoPS).
Os genes diferencialmente expressos (DEGs) e os módulos de coexpressão foram examinados quanto a enriquecimentos biológicos e validados por meio de análise de conjuntos de genes. Identificamos 60 genes diferencialmente expressos (DEGs) significativos após comparar 16 casos de transtorno bipolar (TB) e 15 parentes não afetados, sendo o RNA não codificante longo (lncRNA) LINC01237 o mais significativo (P ajustado = 4,1E-07). Cinco DEGs foram priorizados, incluindo ENSG00000279277, um lncRNA mapeado em um lócus de GWAS associado ao TB. Análises de enriquecimento associaram os DEGs ao sistema nervoso e à atividade de canais iônicos regulados por comportas.
A análise de redes de coexpressão gênica ponderada (WGCNA) identificou cinco módulos de expressão associados ao TB, com o módulo mais significativo relacionado ao transporte transmembrana de íons, hipoplasia do corpo caloso e uma rede de proteínas relacionada a transportadores de solutos. Este estudo sugere que os lncRNAs podem desempenhar um papel na fisiopatologia do TB. Além disso, alterações na homeostase iônica, impulsionadas pela desregulação de canais iônicos regulados por comportas, parecem ser um processo plausível de comprometimento no TB.
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