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Resumo
O comportamento bem-sucedido direcionado a objetivos frequentemente requer o exercício de processos de controle que demandam esforço. Acredita-se que o estriado desempenhe um papel fundamental na determinação de se um objetivo justifica o esforço cognitivo necessário, mas ainda não está claro se e como o estriado influencia causalmente as decisões baseadas em esforço em humanos. Aqui, abordamos essa lacuna empregando a estimulação transcraniana por interferência temporal (tTIS), uma nova técnica não invasiva de estimulação cerebral capaz de atingir regiões cerebrais mais profundas. Em particular, aplicamos tTIS direcionada ao estriado em participantes saudáveis realizando uma tarefa de decisão baseada em esforço durante exames de ressonância magnética funcional (RMf).
Corroborando a ideia de que o estriado codifica tanto os benefícios quanto os custos das ações, descobrimos que, no nível comportamental, a tTIS direcionada ao estriado aumentou a sensibilidade tanto à magnitude da recompensa quanto aos custos do esforço. No nível neural, isso se refletiu em representações mais fortes das demandas de esforço no estriado sob estimulação, bem como em um acoplamento funcional aprimorado entre o estriado e o córtex cingulado anterior, uma região na interseção entre motivação e cognição. Em conjunto, nossas descobertas fornecem informações sobre como a estimulação direcionada ao estriado influencia as compensações entre recompensas e custos de esforço, contribuindo para as explicações neurais da cognição motivada e sugerindo novas intervenções neurais para o tratamento da amotivação.
Introdução
Desde estudar para uma prova até escrever artigos científicos, o comportamento bem-sucedido direcionado a objetivos frequentemente requer processos de controle cognitivo. No entanto, as pessoas muitas vezes evitam atividades mentalmente exigentes, apesar de suas consequências benéficas [1, 2], sugerindo que elas ponderam os benefícios em relação aos custos do esforço cognitivo. Além disso, a motivação patologicamente reduzida para o esforço mental é um sintoma central de diversas condições clínicas [3, 4, 5] e pode contribuir para os déficits cognitivos nesses transtornos [6, 7]. Portanto, tanto para a pesquisa básica quanto para a clínica, é importante obter uma melhor compreensão dos mecanismos neurais subjacentes à motivação para o esforço mental.
A decisão sobre se um objetivo justifica o esforço necessário é considerada como sendo implementada por uma rede neural distribuída na qual o estriado desempenha um papel fundamental [8,9,10,11,12]. O estriado codifica tanto a magnitude da recompensa quanto os custos das ações, incluindo o esforço cognitivo [11, 13], nas vias dopaminérgicas direta e indireta, respectivamente. Modelos recentes propõem que o equilíbrio relativo entre as vias estriatais direta e indireta implementa um sinal de controle de custos que regula a percepção da viabilidade do esforço mental em relação ao valor da recompensa em jogo [14,15,16].
A ativação nas vias direta e indireta, por sua vez, influencia o processamento neural das compensações custo-benefício em regiões pré-frontais, como o córtex cingulado anterior dorsal (ACC) e o córtex pré-frontal dorsolateral (dlPFC), que avaliam as demandas de controle e integram informações de custo-benefício [17, 18]. O ACC, em particular, foi atribuído um papel central na decisão de se envolver em controle esforçado (implementado pelo dlPFC) para a conquista de objetivos [19, 20]. Através de suas conexões estruturais com o estriado, o ACC pode ponderar os sinais de recompensa e custo fornecidos pelo estriado para decidir sobre a alocação de controle [21,22,23,24].
Apesar do papel hipotético do estriado na motivação do esforço mental, nosso entendimento sobre como a ativação nessa região influencia causalmente as decisões de se engajar em esforço mental direcionado a objetivos ainda é limitado. Isso ocorre porque as técnicas convencionais de estimulação não invasiva, como a estimulação magnética transcraniana (EMT) ou a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), manipulam a ativação neural principalmente em áreas corticais, mas apenas indiretamente em regiões subcorticais. Intervenções farmacológicas direcionadas ao sistema dopaminérgico, por outro lado, demonstram efeitos sistêmicos nos receptores de dopamina em todo o cérebro, e não seletivamente no estriado.
Embora estudos em animais tenham fornecido evidências do envolvimento causal do estriado em decisões baseadas no esforço [20, 21, 25], ainda existe uma lacuna fundamental no conhecimento sobre como o estriado contribui causalmente para o esforço mental motivado em humanos. Isso dificulta tanto a teorização científica quanto o desenvolvimento de tratamentos contra a amotivação em transtornos clínicos.
Uma possível solução para o problema da modulação não invasiva de processos neurais subcorticais em humanos é fornecida pela estimulação transcraniana por interferência temporal (tTIS) [26]. A tTIS baseia-se na indução de dois campos elétricos de alta frequência além das frequências de oscilação neural naturais. Em regiões cerebrais onde os campos se sobrepõem, a interferência dos campos de alta frequência produz uma frequência de envelope que corresponde à diferença entre as duas oscilações de alta frequência e modula as oscilações neurais nessas regiões. Recentemente, foi demonstrado que a tTIS permite manipular a ativação neural em áreas subcorticais como o hipocampo e o estriado [27,28,29]. O objetivo do presente estudo, portanto, foi avaliar o papel causal do estriado nas decisões de se engajar em esforço mental, combinando a tTIS direcionada ao estriado com imagens funcionais.
Para esse fim, os participantes tomaram decisões sobre se deveriam se engajar em uma tarefa de memória de trabalho que exigia esforço mental em troca de recompensas monetárias sob estimulação transcraniana intermitente (tTIS) direcionada ao estriado versus tTIS simulada no aparelho de ressonância magnética (Figura 1A, B). Com base na premissa de que o estriado realiza um controle de custos ao calcular o valor de uma recompensa em relação aos custos associados [14], hipotetizamos que a tTIS direcionada ao estriado aumentaria a sensibilidade aos benefícios e custos do trabalho mental no estriado e em áreas conectadas, como o córtex cingulado anterior (ACC). Isso forneceria uma explicação causal de como o cérebro pondera o valor dos objetivos em relação aos custos do esforço mental.
Materiais e métodos
Participantes
Para o experimento principal, coletamos dados de 33 participantes (22 mulheres, idade média: 22,45 anos, desvio padrão (DP): 3,71) recrutados do banco de participantes do Departamento de Psicologia da Universidade Ludwig Maximilian (LMU) de Munique. De acordo com uma análise de poder a priori baseada no tamanho do efeito de um estudo anterior de tACS sobre escolha baseada em valor [30], uma amostra de 30 participantes seria suficiente para detectar um efeito com um poder de 80% e um nível alfa de 5%. Uma amostra adicional de 11 voluntários (6 mulheres, idade média: 24,92 anos, DP: 2,18) participou do experimento piloto. Todos os participantes forneceram consentimento livre e esclarecido por escrito antes da participação.
O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local do departamento de psicologia da LMU de Munique (número do protocolo: 3_2023_Soutschek_a) e foi realizado de acordo com as diretrizes éticas da Declaração de Helsinque. Os participantes foram avaliados quanto a contraindicações relacionadas à estimulação cerebral e à segurança da ressonância magnética. Eles receberam uma compensação fixa de 40 euros pela participação, além de um bônus adicional baseado no desempenho (veja abaixo).
Estímulos e desenho da tarefa
A tarefa de decisão baseada no esforço foi implementada utilizando a caixa de ferramentas Cogent 2000 no MATLAB. Os participantes escolhiam repetidamente entre duas opções que diferiam no esforço cognitivo exigido e na recompensa monetária associada (Fig. 1A). As demandas de esforço foram manipuladas utilizando uma tarefa N-back, variando de 0-back (baixo esforço) a 4-back (alto esforço), enquanto as magnitudes das recompensas variavam de 0€ a 2€. Cada tentativa exibia duas opções nos lados esquerdo e direito da tela: uma opção de alto esforço (nível 1-back a 4-back) e uma opção de baixo esforço (0-back a 3-back). A tarefa compreendia 10 combinações de níveis de esforço, cada uma com 6 níveis de recompensa diferentes.
Enquanto a magnitude da recompensa da opção de alto esforço era fixa em 2€, os níveis de recompensa da opção de baixo esforço eram determinados com base nos pontos de indiferença individuais para as diferentes combinações de esforço no início de uma sessão experimental, utilizando uma abordagem de titulação. Mais detalhadamente, na fase de calibração, a recompensa para a opção de baixo esforço começou em 1€ (a recompensa para a opção de alto esforço foi fixada em 2€) para cada uma das 10 combinações de demandas de baixo e alto esforço, sendo então ajustada adicionando (após escolhas de alto esforço) ou subtraindo (após escolhas de baixo esforço) 50% da magnitude da recompensa da opção de baixo esforço.
Os participantes fizeram duas escolhas para cada combinação de níveis de esforço na fase de calibração, no início do experimento, e as magnitudes de recompensa ajustadas resultantes para a opção de baixo esforço foram consideradas como pontos de indiferença. Para o experimento principal (sob tTIS), as magnitudes de recompensa da opção de baixo esforço foram ajustadas em torno dos pontos de indiferença de cada participante em incrementos de ±0,05, ±0,15 e ±0,25€. Isso foi feito para garantir que medíssemos as preferências de esforço dos participantes em sua faixa de sensibilidade individual, aumentando a probabilidade de observar efeitos significativos da estimulação no comportamento de escolha.
Utilizamos 8 níveis para a recompensa de baixo esforço (–0,25, –0,15, –0,05, –0,05, +0,05, +0,05, +0,15 e +0,25 em torno do ponto de indiferença) para cada uma das 10 combinações de níveis de esforço, resultando em um total de 80 tentativas.
Em cada tentativa, os participantes tinham 4 segundos para selecionar uma das opções pressionando uma tecla de resposta à esquerda ou à direita (para a opção de escolha à esquerda ou à direita, respectivamente) em um dispositivo de botões compatível com ressonância magnética. Cada tentativa de decisão era seguida por um intervalo entre tentativas (ITI) com distribuição de Poisson variável (média = 3 segundos).
Informamos aos participantes que, ao final do experimento, selecionaríamos aleatoriamente uma das escolhas feitas durante a tarefa de decisão e que eles precisariam executar o nível N-back selecionado por 2 minutos para obter o bônus monetário. Seguindo procedimentos anteriores [13, 31, 32], o esforço mental teve que ser exercido ao final do experimento, e não após cada escolha, para separar as preferências de esforço dos efeitos da fadiga.
Procedimento
O experimento consistiu em duas fases. Na primeira fase (fora do aparelho de ressonância magnética), os participantes realizaram uma sessão de prática (calibração) para se familiarizarem com os níveis do N-back e com a tarefa de decisão. As escolhas da tarefa de prática foram usadas para calibrar os níveis de recompensa da tarefa de decisão dentro do aparelho de ressonância magnética aos pontos de indiferença individuais (ver acima).
Na segunda fase (dentro do scanner), os participantes realizaram a versão calibrada da tarefa de decisão sob estimulação ativa e placebo (delineamento intra-sujeitos). A ordem das condições de estimulação foi contrabalançada entre os participantes usando quatro sequências pseudorandomizadas. Os participantes completaram quatro sessões, cada uma consistindo de dois miniblocos. Cada minibloco incluiu 20 tentativas (160 tentativas no total; 80 tentativas por condição de estimulação). Esse número de tentativas garantiu que a duração máxima da estimulação permanecesse abaixo do limite de segurança de 30 minutos. As tentativas foram apresentadas em ordem aleatória. Ao final de cada minibloco (e ainda sob o efeito da estimulação), os participantes avaliaram seu desconforto percebido e a percepção de cintilação. "Quão dolorosa é a estimulação atual?"
(1 = "nada dolorosa", 20 = "muito dolorosa") e "Você percebeu alguma cintilação?" (1 = "nada dolorosa", 20 = "muito forte").
A vantagem dessas escalas de classificação contínua em relação a palpites binários sobre se os participantes acreditam ou não ter sido estimulados é que elas fornecem medidas mais precisas das alterações na percepção sensorial induzidas pela estimulação. Além disso, permitem controlar esses fatores de confusão sensoriais na análise estatística. As classificações de desconforto e cintilação não diferiram significativamente entre a estimulação ativa e a simulada, desconforto: t(32) = 0,94, p = 0,35; cintilação: t(32) = 1,40, p = 0,17, sugerindo que os participantes relataram percepções sensoriais semelhantes entre a estimulação transcraniana por corrente contínua (tTIS) simulada e a ativa. Pequenos intervalos de 30 segundos foram incluídos entre os miniblocos para minimizar os efeitos residuais induzidos pela estimulação [33, 34].
Intervalos mais longos entre as sessões foram utilizados para a aquisição de imagens de ressonância magnética estrutural (ponderadas em T1/T2), durante as quais nenhuma estimulação ou tarefa foi administrada. A sessão total de ressonância magnética funcional (RMf) durou aproximadamente 45 minutos.
Protocolo tTIS
A tTIS foi administrada utilizando um estimulador DC-STIMULATOR MC multicanal compatível com ressonância magnética (neuroConn GmbH, Ilmenau, Alemanha). De acordo com o fabricante, o dispositivo é explicitamente compatível com tTIS, pois permite a temporização e sincronização precisas de oscilações de alta frequência em canais independentes. No experimento principal, o protocolo de estimulação consistiu em duas condições: tTIS ativa a uma frequência theta de 6 Hz e estimulação simulada (sham). No experimento piloto, utilizamos adicionalmente uma frequência de 80 Hz.
A estimulação foi realizada por meio de dois pares de eletrodos de borracha quadrados compatíveis com ressonância magnética (3 × 3 cm), posicionados em F3-F4 e TP7-TP8, de acordo com o sistema internacional 10-20 de EEG. Observamos que alguns estudos anteriores de tTIS utilizaram eletrodos menores de alta definição [28, 29], mas simulações de campo sugeriram que os campos de interferência induzidos apresentam apenas diferenças marginais entre eletrodos de 3 × 3 cm e de alta definição (diâmetro = 2 cm) (ver seção Resultados). O posicionamento dos eletrodos foi guiado por uma touca de EEG personalizada com marcadores predefinidos para garantir um posicionamento consistente entre os participantes. Os eletrodos foram fixados com pasta condutora Ten20 (Weaver and Company) e presos com bandagens elásticas.
A configuração dos eletrodos foi escolhida para atingir estruturas cerebrais profundas, particularmente os gânglios da base, seguindo a configuração de eletrodos em estudos anteriores de tTIS sobre aprendizagem motora [28, 29].
Na condição de estimulação ativa, o canal 1 forneceu uma corrente de 600 Hz e o canal 2 forneceu 606 Hz, resultando em um padrão de interferência com uma frequência de envelope de 6 Hz para os campos elétricos sobrepostos. Na condição placebo, ambos os canais forneceram 600 Hz, não produzindo frequência de envelope. No experimento piloto, empregamos adicionalmente frequências de 600 e 680 Hz nos canais 1 e 2, respectivamente, para induzir uma frequência de envelope na faixa gama de 80 Hz. A intensidade da estimulação foi definida em 1,8 mA (3,6 mA pico a pico). Utilizamos frequências portadoras abaixo das frequências em alguns outros estudos de tTIS [27,28,29] porque frequências acima de 600 Hz poderiam atenuar a intensidade da estimulação (comunicação por e-mail com o serviço técnico da Neuroconn).
Contudo, as frequências de estimulação de 600 Hz estão acima das frequências de oscilação que ocorrem naturalmente no cérebro [35], e as diferenças significativas entre as condições de tTIS de 6 e 80 Hz no experimento piloto (ver seção Resultados) contradizem a ideia de que os efeitos de estimulação observados sejam impulsionados pela frequência portadora em vez da frequência do envelope. Um período de rampa de 5 s para aumentar e diminuir a corrente foi aplicado no início e no final de cada bloco de estimulação. Após o período de rampa de corrente, estimulamos os participantes por 25 s antes do início da tarefa de decisão, permitindo que o efeito tTIS se acumulasse antes da execução da tarefa. A estimulação durante a execução da tarefa durou 160 s, e a corrente foi reduzida imediatamente após a tarefa de decisão.
Na condição placebo, estimulamos os participantes antes da execução da tarefa para simular as sensações táteis da estimulação ativa, mas a corrente foi reduzida antes do início da tarefa.
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