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Resumo
A patogênese do transtorno depressivo maior (TDM) permanece insuficientemente compreendida, o que pode ser atribuído às limitações das análises de tecido em massa para abordar a heterogeneidade celular. Neste estudo, aplicamos uma abordagem abrangente combinando dados de loci de características quantitativas de expressão específicos de tipos celulares cerebrais, estatísticas resumidas de estudos de associação genômica ampla (GWAS) para TDM e dados de sequenciamento de RNA de núcleo único (snRNA-seq) para TDM, com o objetivo de identificar genes-chave específicos de cada tipo celular. A utilização de análises de randomização mendeliana baseada em resumo e randomização mendeliana de duas amostras resultou na descoberta de 26 genes candidatos, dos quais 15 exibiram fortes sinais de colocalização em quatro tipos celulares cerebrais distintos.
Combinando a análise de dados de snRNA-seq, descobrimos que COQ8A está sub-regulado em neurônios excitatórios (Ex) e LATS1 está super-regulado em oligodendrócitos em pacientes com TDM. Esses achados foram ainda validados por modelos de estresse crônico por derrota social em camundongos, que demonstraram uma regulação negativa significativa de COQ8A no córtex pré-frontal (CPF) eritroide (Ex). A análise funcional sugere uma relação entre a expressão reduzida de COQ8A no Ex do grupo com depressão maior e o comprometimento do metabolismo energético, da função mitocondrial e da síntese proteica. Simulações de acoplamento molecular e dinâmica molecular indicaram que oito antidepressivos se ligam a COQ8A com alta afinidade, sendo o escitalopram e a paroxetina os que estabilizam seus sítios ativos de forma eficaz.
Nossos achados indicam que COQ8A no Ex do CPF, associado à função mitocondrial, pode servir como um importante gene protetor na depressão maior. Além disso, COQ8A surge como um alvo terapêutico promissor para o tratamento antidepressivo de precisão. Este estudo aprimora nossa compreensão da base neurobiológica da depressão maior em nível unicelular.
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