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Macrófagos infectados provocam uma resposta inflamatória maciça levando ao Covid grave

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O que desencadeia o COVID grave? Células imunes infectadas guardam pistas
Estudos revelaram que as células imunes infectadas provocam uma resposta inflamatória maciça.
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As células imunes infectadas com SARS-CoV-2 podem desencadear uma resposta inflamatória massiva que contribui para o COVID-19 grave, sugerem dois artigos – um publicado hoje na Nature e uma pré-impressão publicada on-line em 1º de abril.

Desde os primeiros dias da pandemia, pesquisas sugeriram que a inflamação leva a desconforto respiratório significativo e outros danos a órgãos, características do COVID-19 grave. Mas os cientistas têm se esforçado para identificar o que desencadeia a inflamação.

Os estudos mais recentes implicam dois tipos de glóbulos brancos – macrófagos nos pulmões e monócitos no sangue – que, uma vez infectados com o vírus, desencadeiam a inflamação. Os estudos também fornecem evidências conclusivas de que o vírus pode infectar e se replicar em células imunes – e revelam como ele entra nessas células. A evidência de tais infecções tem sido mista até agora.

Os estudos oferecem uma explicação plausível para a gravidade do COVID-19, diz Malik Peiris, virologista da Universidade de Hong Kong. “Não acho que seja o único ou mais importante caminho, mas certamente é interessante.”

Ainda assim, as células imunes infectadas podem oferecer um alvo potencial para o desenvolvimento de medicamentos, diz Jian Zheng, imunologista da Universidade de Iowa, em Iowa City.

Resposta hiperativa
No artigo da Nature 1 , Judy Lieberman, imunologista do Hospital Infantil de Boston em Massachusetts, e seus colegas analisaram amostras de sangue de pessoas com COVID-19. Eles descobriram que cerca de 6% dos monócitos – células imunes de resposta precoce que patrulham o corpo em busca de invasores estranhos – estavam passando por um tipo de morte celular associada à inflamação, conhecida como piroptose. Ver que muitas células morrendo é incomum, diz ela, porque o corpo normalmente se livra das células mortas rapidamente.

Quando os pesquisadores analisaram as células moribundas, descobriram que estavam infectadas com SARS-CoV-2. Eles sugerem que o vírus provavelmente estava ativando inflamassomas, grandes moléculas que desencadeiam uma cascata de respostas inflamatórias que terminam em morte celular.

Os pesquisadores também analisaram outro tipo de célula imune, os macrófagos, nos pulmões de pessoas que morreram de COVID-19. Como os macrófagos coletam lixo celular, incluindo detritos virais, tem sido difícil mostrar se os macrófagos foram infectados com SARS-CoV-2 ou apenas absorvendo esses detritos. A equipe descobriu que cerca de um quarto dos macrófagos ativaram inflamassomas, e uma fração deles realmente foi infectada com o vírus. Outras células pulmonares infectadas, o epitélio, não apresentaram a mesma resposta.

Os resultados estão alinhados com os do segundo estudo, publicado no bioRxiv 2 e ainda não revisado por pares, por Esen Sefik, imunologista da Escola de Medicina da Universidade de Yale, New Haven, e seus colegas. Eles também descobriram que o vírus pode infectar e se replicar em macrófagos em células pulmonares humanas e em um modelo de camundongo do sistema imunológico humano. Os macrófagos apresentaram a mesma resposta inflamatória descrita por Lieberman e acabaram morrendo.

A equipe também descobriu que dar aos camundongos medicamentos que bloqueavam os inflamassomas impedia o desconforto respiratório grave. As drogas “resgataram os camundongos para que não ficassem tão doentes”, diz Sefik. Isso sugere que os macrófagos infectados têm um papel na pneumonia observada em pessoas com COVID-19 grave.

A resposta inflamatória dos macrófagos pode ser sua maneira de impedir a replicação do SARS-CoV-2, diz o coautor do estudo Richard Flavell, imunologista, também em Yale, e no Howard Hughes Medical Institute. Quando os inflamassomas foram ativados, o vírus parou de se replicar nas células. Mas quando os pesquisadores bloquearam os inflamassomas, os macrófagos começaram a produzir partículas virais infecciosas.

Essa é uma descoberta “surpreendente”, diz Peiris, porque mostra que os macrófagos podem ajudar na infecção.

Mas Stanley Perlman, virologista também da Universidade de Iowa, diz que estudos de acompanhamento serão necessários para descobrir a importância das células imunes infectadas na indução de COVID-19 grave em comparação com outros mecanismos possíveis.

Entrada viral
Ambas as equipes também conseguiram mostrar como o SARS-CoV-2 pode entrar nas células imunológicas. Os pesquisadores ficaram intrigados com isso porque as células não carregam muitos receptores ACE2, o principal ponto de entrada do vírus.

Em experimentos com células humanas e de camundongos, Sefik e Flavell descobriram que o SARS-CoV-2 poderia entrar em macrófagos pulmonares através do número limitado de receptores ACE2 presentes. Mas o vírus também estava se infiltrando através de outra proteína de superfície, conhecida como receptor Fcγ, com a ajuda de anticorpos. Quando o vírus encontrou anticorpos ligados ao receptor Fcy, em vez de o vírus ser desativado, ele foi recolhido na célula.

Lieberman diz que também é assim que o vírus entra nos monócitos, que não possuem receptores ACE2. Apenas monócitos com o receptor Fcγ podem ser infectados.

Mas Lieberman diz que nem todos os anticorpos facilitam a entrada viral. A equipe descobriu que os anticorpos produzidos por pessoas que receberam a vacina de mRNA desenvolvida pela Pfizer e BioNTech não permitiram que os monócitos pegassem o vírus.

Essa descoberta é reconfortante, uma vez que muitas pessoas foram vacinadas com vacinas de mRNA, diz Peiris. Mas são necessários mais estudos para entender quais tipos de anticorpos estão facilitando a captação viral pelos monócitos e se as vacinas que usam outras tecnologias podem induzir uma resposta diferente.

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