SOLIDARITY pode ser a chave para salvar pacientes com doença do coronavírus SARS-COV-2 (COVID-19) de danos graves ou morte?
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| Imagem do microscópio eletrônico - transmissão do coronavírus 2, o vírus que causa a doença COVID-19, isolado de um paciente nos Estados Unidos INSTITUTO NACIONAL DE SAÚDE |
A Organização Mundial da Saúde (OMS) anunciou um grande estudo global, chamado SOLIDARITY, para descobrir tratamentos para a COVID-19. É um esforço sem precedentes e coordenado para coletar rapidamente dados científicos robustos durante uma pandemia. O estudo, que pode incluir milhares de pacientes em dezenas de países, foi projetado para ser o mais simples possível.
Com cerca de 15% dos pacientes com COVID-19 sofrendo de doenças graves e hospitais sobrecarregados, os tratamentos são desesperadamente necessários. Portanto, em vez de criar compostos do zero que podem levar anos para serem desenvolvidos e testados, pesquisadores e agências de saúde pública buscam redirecionar medicamentos já aprovados para outras doenças e conhecidos por serem amplamente seguros. Eles também estão analisando medicamentos não aprovados que tiveram bom desempenho em estudos com animais com os outros dois coronavírus mortais, que causam síndrome respiratória aguda grave (SARS) e síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS).
Drogas que retardam ou matam o novo coronavírus (SARS-CoV-2), podem salvar a vida de pacientes gravemente doentes, mas também podem ser administradas profilaticamente para proteger os profissionais de saúde e outras pessoas com alto risco de infecção. Os tratamentos também podem reduzir o tempo que os pacientes passam em unidades de terapia intensiva, liberando leitos hospitalares críticos.
Os cientistas sugeriram dezenas de compostos existentes para testes, mas a OMS está se concentrando no que diz ser as quatro terapias mais promissoras:
- um composto antiviral experimental chamado remdesivir;
- os medicamentos contra a malária cloroquina e hidroxicloroquina;
- uma combinação de dois medicamentos para o HIV, lopinavir e ritonavir;
- e essa mesma combinação mais interferon-beta, um mensageiro do sistema imunológico que pode ajudar a paralisar os vírus.
Alguns dados sobre seu uso em pacientes com COVID-19 já surgiram - a combinação do HIV falhou em um pequeno estudo na China - mas a OMS acredita que um grande estudo com uma maior variedade de pacientes é necessário.
A inscrição no SOLIDARITY será fácil. Quando uma pessoa com um caso confirmado de COVID-19 é considerada elegível, o médico pode inserir os dados do paciente em um site da OMS, incluindo qualquer condição subjacente que possa mudar o curso da doença, como diabetes ou infecção pelo HIV. O participante deve assinar um formulário de consentimento informado que é digitalizado e enviado à OMS eletronicamente. Depois que o médico indicar quais medicamentos estão disponíveis em seu hospital, o site irá randomizar o paciente para um dos medicamentos disponíveis ou para o atendimento padrão local do COVID-19.
"Depois disso, não são necessárias mais medições ou documentação", diz Ana Maria Henao Restrepo, médica do Programa de Emergências da OMS. Os médicos registrarão o dia em que o paciente deixou o hospital ou morreu, a duração da internação e se o paciente necessitou de oxigênio ou ventilação, diz ela. "Isso é tudo."
O design não é duplo-cego, o padrão-ouro em pesquisas médicas, portanto pode haver efeitos placebo de pacientes que sabem que receberam um medicamento candidato. Mas a OMS diz que teve que equilibrar o rigor científico e a velocidade. A ideia do SOLIDARITY surgiu há menos de duas semanas, diz Henao Restrepo, e a agência espera ter centros de documentação e gerenciamento de dados instalados na próxima semana. "Estamos fazendo isso em tempo recorde", diz ela.
Será importante obter respostas rapidamente, tentar descobrir o que funciona e o que não funciona. Achamos que a evidência aleatória é a melhor maneira de fazer isso.Ana Maria Henao Restrepo, da Organização Mundial da Saúde
Arthur Caplan, bioético no Centro Médico Langone da Universidade de Nova York, diz que gosta do design do estudo. "Ninguém quer taxar o prestador de cuidados de linha de frente que está sobrecarregado e corre riscos de qualquer maneira", diz Caplan. Os hospitais que não estão sobrecarregados podem ser capazes de registrar mais dados sobre a progressão da doença, por exemplo, seguindo o nível de vírus no corpo, sugere Caplan. Mas para a saúde pública, os resultados simples que a OMS busca medir são os únicos relevantes por enquanto, diz o virologista Christian Drosten, do Hospital Universitário Charité, em Berlim: “Na verdade, não sabemos o suficiente sobre esta doença para ter certeza do que significa quando. a carga viral diminui na garganta, por exemplo. "
No domingo, o INSERM, a agência francesa de pesquisa biomédica, anunciou que coordenará um estudo complementar na Europa, chamado Discovery, que seguirá o exemplo da OMS e incluirá 3200 pacientes de pelo menos sete países, incluindo 800 da França. Esse julgamento testará os mesmos medicamentos, com exceção da cloroquina. Outros países ou grupos de hospitais também poderiam organizar estudos complementares, diz Heneo-Restrepo. Eles são livres para realizar medições ou observações adicionais, por exemplo, virologia, gases no sangue, química e imagiologia pulmonar. "Embora estudos de pesquisa adicionais bem organizados da história natural da doença ou dos efeitos dos tratamentos experimentais possam ser valiosos, eles não são requisitos essenciais", diz ela.
A lista de medicamentos a serem testados foi elaborada pela OMS por um painel de cientistas que avalia as evidências de terapias candidatas desde janeiro, diz Heneo-Restrepo. O grupo de medicamentos selecionados que teve a maior probabilidade de trabalhar, possuía os dados de segurança mais altos do uso anterior e provavelmente estará disponível em suprimentos suficientes para tratar um número substancial de pacientes, se o estudo mostrar que eles funcionam.
Aqui estão os tratamentos que o SOLIDARITY testará:
Remdesivir
O novo coronavírus está dando a este composto uma segunda chance de brilhar. Originalmente desenvolvido pela Gilead Sciences para combater o Ebola e vírus relacionados, o remdesivir desliga a replicação viral inibindo uma enzima viral chave, a RNA polimerase dependente de RNA.
Pesquisadores testaram o remdesivir no ano passado durante o surto de Ebola na República Democrática do Congo, juntamente com outros três tratamentos. Não mostrou nenhum efeito . (Outras duas fizeram.) Mas a enzima que ela visa é semelhante em outros vírus, e em 2017 pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte, Chapel Hill, mostraram em tubo de ensaio e estudos em animais que a droga pode inibir os coronavírus que causam SARS e MERS. .
O primeiro paciente com COVID-19 diagnosticado nos Estados Unidos - um jovem no condado de Snohomish, em Washington - recebeu remdesivir quando sua condição piorou; ele melhorou no dia seguinte, de acordo com um relato de caso no The New England Journal of Medicine ( NEJM ) . Um paciente californiano que recebeu remdesivir - e que os médicos pensavam que talvez não sobrevivesse - se recuperou também .
Tais evidências de casos individuais não provam que um medicamento é seguro e eficaz. Ainda assim, a partir dos medicamentos do estudo SOLIDARITY, "o remdesivir tem o melhor potencial para ser usado em clínicas", diz Jiang Shibo, da Universidade de Fudan, que trabalha há muito tempo na terapêutica com coronavírus. Jiang gosta particularmente que altas doses da droga provavelmente possam ser administradas sem causar toxicidades.
No entanto, pode ser muito mais potente se administrado no início de uma infecção, como a maioria dos outros medicamentos, diz Stanley Perlman, pesquisador de coronavírus da Universidade de Iowa. "O que você realmente quer fazer é dar um remédio como esse para pessoas que entram com sintomas leves", diz ele. "E você não pode fazer isso porque é um medicamento [intravenoso], é caro e 85 em cada 100 pessoas não precisam dele
Cloroquina e hidroxicloroquina
Em uma entrevista coletiva na sexta-feira, o presidente Donald Trump chamou a cloroquina e a hidroxicloroquina de "mudança de jogo". "Eu me sinto bem com isso", disse Trump. Seus comentários levaram a uma corrida na demanda pelos antimaláricos . ("Isso me lembra um pouco o fenômeno do papel higiênico e todo mundo está correndo para a loja", diz Caplan.)
O painel científico da OMS que projetava o SOLIDARITY havia decidido deixar a dupla de fora do julgamento, mas teve uma mudança de opinião em uma reunião em Genebra, em 13 de março, porque os medicamentos “receberam atenção significativa” em muitos países, de acordo com o relatório da um grupo de trabalho da OMS que analisou o potencial dos medicamentos. O grande interesse despertou "a necessidade de examinar evidências emergentes para informar uma decisão sobre seu papel potencial".
Os dados disponíveis são limitados. Os medicamentos funcionam diminuindo a acidez nos endossomos, compartimentos dentro das células que eles usam para ingerir material externo e que alguns vírus podem cooptar para entrar na célula. Mas a principal porta de entrada para o SARS-CoV-2 é diferente, usando a chamada proteína spike para se conectar a um receptor na superfície das células humanas. Estudos em cultura de células sugeriram que as cloroquinas têm alguma atividade contra a SARS-CoV-2, mas as doses necessárias são geralmente altas - e podem causar sérias toxicidades.
Os resultados de estudos celulares com cloroquinas contra outras duas doenças virais, dengue e chikungunya, não deu certo em pessoas em ensaios clínicos randomizados. E primatas não humanos infectados com chikungunya se saíram pior quando receberam cloroquina. “Os pesquisadores experimentaram esta droga vírus após vírus, e nunca funcionou em humanos. A dose necessária é muito alta ”, diz Susanne Herold, especialista em infecções pulmonares na Universidade de Giessen.
Os resultados dos pacientes com COVID-19 são escuros. Pesquisadores chineses que relataram tratar mais de 100 pacientes com cloroquina divulgaram seus benefícios em uma carta da BioScience , mas os dados subjacentes à alegação não foram publicados. No total, mais de 20 estudos com COVID-19 na China usaram cloroquina ou hidroxicloroquina, observa a OMS, mas seus resultados têm sido difíceis de encontrar. “A OMS está se envolvendo com colegas chineses na missão em Genebra e recebeu garantias de uma colaboração aprimorada; no entanto, nenhum dado foi compartilhado sobre os estudos de cloroquina. ”
Pesquisadores na França publicaram um estudo em que trataram 20 pacientes com COVID-19 com hidroxicloroquina . Eles concluíram que o medicamento reduziu significativamente a carga viral em swab nasais. Mas não foi um estudo controlado randomizado e não relatou resultados clínicos, como óbitos. Em orientação publicada , a Sociedade Americana de Medicina Intensiva disse que "não há evidências suficientes para emitir uma recomendação sobre o uso de cloroquina ou hidroxicloroquina em adultos gravemente enfermos com COVID-19".
A hidroxicloroquina, em particular, pode fazer mais mal do que bem. A droga tem uma variedade de efeitos colaterais e pode, em casos raros, prejudicar o coração. Como as pessoas com problemas cardíacos correm maior risco de COVID-19 grave, isso é uma preocupação, diz David Smith, médico de doenças infecciosas da Universidade da Califórnia, em San Diego. "Este é um sinal de alerta, mas ainda precisamos fazer o julgamento", diz ele. Além disso, a pressa de usar o medicamento para o COVID-19 pode dificultar o tratamento das pessoas que precisam dele para tratar a artrite reumatóide ou a malária.
Ritonavir / lopinavir
Este medicamento combinado, vendido sob a marca Kaletra, foi aprovado nos Estados Unidos em 2000 para tratar infecções por HIV. Os Laboratórios Abbott desenvolveram lopinavir especificamente para inibir a protease do HIV, uma enzima importante que quebra uma longa cadeia de proteínas em peptídeos durante a montagem de novos vírus. Como o lopinavir é rapidamente decomposto no corpo humano por nossas próprias proteases, é administrado com baixos níveis de ritonavir, outro inibidor da protease, que permite que o lopinavir persista por mais tempo.
A combinação também pode inibir a protease de outros vírus, especificamente os coronavírus. Ele mostrou eficácia em saguis infectados com o vírus MERS , e também foi testado em pacientes com SARS e MERS, embora os resultados desses ensaios sejam ambíguos.
O primeiro estudo com COVD-19 não foi encorajador, no entanto. Médicos em Wuhan, China, deram a 199 pacientes duas pílulas de lopinavir / ritonavir duas vezes ao dia, além de tratamento padrão ou apenas tratamento normal. Não houve diferença significativa entre os grupos, eles relataram no NEJM em 15 de março . Mas os autores alertam que os pacientes estavam muito doentes - mais de um quinto deles morreu - e, portanto, o tratamento pode ter sido dado tarde demais para ajudar. Embora o medicamento seja geralmente seguro, ele pode interagir com medicamentos geralmente administrados a pacientes graves, e os médicos alertaram que pode causar danos significativos ao fígado.
Ritonavir / lopinavir e interferon-beta
O SOLIDARITY também terá um braço que combina os dois antivirais com o interferon-beta, uma molécula envolvida na regulação da inflamação no corpo que também mostrou um efeito em saguis infectados com MERS. Uma combinação dos três medicamentos está sendo testada em pacientes com MERS na Arábia Saudita no primeiro estudo controlado randomizado para essa doença .
Mas o uso de interferon-beta em pacientes com COVID-19 grave pode ser arriscado, diz Herold. "Se for administrado no final da doença, pode facilmente levar a danos aos tecidos, em vez de ajudar os pacientes", adverte ela.
Milhares de pacientes
O design do teste do SOLIDARITY pode mudar a qualquer momento. Um comitê global de monitoramento de segurança de dados analisará os resultados intermediários em intervalos regulares e decidirá se algum membro do quarteto tem um efeito claro ou se um deles pode ser descartado porque claramente não funciona. Vários outros medicamentos, incluindo o favipiravir,usado na influenza e produzido pela japonesa Toyama Chemical, podem ser adicionados ao estudo.
Para obter resultados robustos com o estudo, milhares de pacientes provavelmente precisarão ser recrutados, diz Henao Restrepo. Argentina, Irã, África do Sul e vários outros países não europeus já se inscreveram. A OMS também espera fazer um teste de prevenção para testar medicamentos que possam proteger os profissionais de saúde contra infecções, usando o mesmo protocolo básico, diz Henao Restrepo.
O parceiro europeu do estudo, Discovery, recrutará pacientes da França, Espanha, Reino Unido, Alemanha , de acordo com um comunicado de imprensa do INSERM . O julgamento será conduzido por Florence Ader, pesquisadora de doenças infecciosas do Centro Hospitalar Universitário de Lyon.
Fazer uma pesquisa clínica rigorosa durante um surto é sempre um desafio, diz Henao Restrepo, mas é a melhor maneira de avançar contra o vírus: “Será importante obter respostas rapidamente, tentar descobrir o que funciona e o que não funciona. Achamos que a evidência aleatória é a melhor maneira de fazer isso. ”
